Ⅲ期非小细胞肺癌的联合化、放疗

作者：陆嘉德

• 近45%的非小细胞肺癌患者于确诊时已病至第Ⅲ期。临床上第Ⅲ期非小细胞肺癌可进一步根据肿瘤累及的组织器官与是否伴有锁骨上或对侧纵隔、肺门淋巴结转移（N3）分为ⅢA及ⅢB期
  
• 部分ⅢA期的非小细胞肺癌病例可接受手术切除，但大多数患者因肿瘤局部侵犯范围较广或总体健康状况不佳而无法直接接受手术治疗。该类患者通常可考虑接受术前新辅助化疗，继以手术切除；ⅢB期的非小细胞肺癌通常无法接受手术根治
  
• 联合放化疗是目前对无法手术的ⅢA及ⅢB期非小细胞肺癌的标准治疗方案。多项国际多中心随机临床试验结果已证实了诱导化疗继以根治性放疗较单一放疗可提高患者的总存活率与延长生存期
  
• 近年来发表的数项Ⅲ期临床试验结果进一步显示，同期联合放化疗较序贯化、放疗可进一步改善第Ⅲ期非小细胞肺癌患者的预后
  
• 伴恶性胸腔或心包积液的第ⅢB期非小细胞肺癌通常已无法根治，其治疗应以姑息治疗为主
  
• 第Ⅲ期非小细胞肺癌（尤其是肺腺癌）根治后获缓解者若接受预防性脑部放疗可明显降低颅内转移率，但预防性脑部放疗是否可提高患者的存活率目前尚未明朗

全球每年新诊断的1 400 000例的肺癌中超过80%为非小细胞肺癌，其中45%于确诊时已病至第Ⅲ期。第Ⅲ期非小细胞肺癌的治疗可根据肺内肿瘤的范围、淋巴结转移的状况及患者的总体健康状况采用手术联合术后辅助化疗、诱导（新辅助）化疗继以手术切除及联合放化疗等治疗策略。因大多数ⅢA期与所有ⅢB期非小细胞肺癌无法接受根治性手术，故目前对该类患者通常以联合放化疗为根治性治疗。

诱导化疗与放疗

化、放疗联合治疗非小细胞肺癌的疗效早在上世纪80年代已经多项Ⅲ期随机临床试验结果的证实。由Dillman等^[1]完成并发表的美国癌症和白血病研究组B的CALGB8433试验，最早证实了联合化、放疗在无法手术的第Ⅲ期非小细胞肺癌治疗中的疗效。该项被称为“Dillman试验”的研究共收治了155例非小细胞肺癌，并随机给予了入组患者总剂量为60Gy的根治性外放射治疗（对照组）或在完成以顺铂+长春花碱（Vinblastine）为基础的化疗后给予同样剂量的放疗（试验组）。“Dillman试验”结果显示，接受联合治疗的试验组与对照组的患者总存活率分别为17%与6%,中位生存期分别为13.7个月与9.6个月（P=0.012）。CALGB8433试验的7年随访更新报道^[2]进一步证实了联合化、放疗方案的长期疗效。

由美国肿瘤放射治疗协作组（RTOG）完成并发表的旨在验证CALGB8433的一项Ⅲ期临床试验（RTOG8808试验）^[3]，随机比较了①总剂量为60Gy的单一常规放疗；②总剂量为69.6Gy的超分割放疗（分割剂量1.2Gy/次，每天2次）；③方案同CALGB8433试验组的序贯化、放疗。该项验证试验于2000年发表的最终结果显示，接受化、放疗联合治疗组的患者中位生存期为13.2个月，明显高于超分割放疗组的12个月与常规放疗组的11.4个月，且超分割放疗与常规放疗后的生存期差异未达统计学意义。

源自法国的一项随机临床试验^[4]同样提示了联合化、放疗较单一放疗更具疗效。该项大型的随机Ⅲ期临床试验共收治了353例局部晚期非小细胞肺癌（包括鳞癌与大细胞肺癌），入组患者随机接受了总剂量为65Gy的单一常规外放射治疗，或在以顺铂为基础的多药诱导化疗后接受了相同剂量的常规放疗。随访40个月后的分析结果显示，接受联合治疗与单一放疗患者的2年总存活率分别为21%比14%，虽然该分析差异未达统计学意义（P=0.08），但随访61个月后再次分析的结果显示^[5]两组存活率具显著差异。另外，接受化、放疗的患者远处转移率较低。

同期联合放化疗

上述由欧美肿瘤研究协作组完成的多项临床试验结果证实了序贯化、放疗对局部晚期非小细胞肺癌的疗效，同期联合放化疗的疗效也同样获得了随机临床试验结果的证实。

由欧洲癌症研究治疗组织（EORTC）完成并发表的一项Ⅲ期随机临床试验^[6]，将入组的331例无法手术的非小细胞肺癌患者随机分为三组，分别接受了放疗（总剂量为55Gy：完成日分割剂量为3Gy的外放疗10次后休息3周，继以日分割剂量2.5Gy的外放疗10次）、相同方案的放疗与每周顺铂方案的化疗（放疗期间每周第一天给予DDP30mg/m²）与相同方案的放疗与每天顺铂方案的化疗（放疗期间每天给予DDP6mg/m²）。试验结果表明，放疗与每天顺铂方案化疗的联合应用较单一放疗可明显提高患者的存活率：接受联合治疗（每天顺铂方案化疗）组的1年、2年及3年的患者存活率分别为54%、26%与16%，明显高于单一放疗组的46%、13%与2%；联合治疗后患者的肿瘤局部控制率获显著提高，上述两组患者的2年肿瘤无局部复发存活率分别为31%与19%；然而，每周化疗组患者的存活率及肿瘤无局部复发存活率与其他两组均无显著差异。

由欧洲与日本学者联合完成的另外两项随机临床试验结果则进一步证实了同期化疗联合超分割放疗较单一超分割放疗对第Ⅲ期非小细胞肺癌的肿瘤局部控制率更具疗效，且因此可显著提高患者的总存活率。由Jeremic等^[7，8]完成并发表的这两项研究采用了总剂量为69.6Gy（分割剂量1.2Gy，每天2次）的超分割放疗，并同期给予不同剂量及给药频率的化疗（卡铂+VP-16方案）。两项试验结果均显示，即使采用了超分割放疗，接受同期联合放化疗患者的总存活率与生存期均优于接受单一放疗者，且接受联合治疗者的肿瘤局部控制率较高。

最佳联合治疗模式

尽管欧美各项多中心随机研究的结果均已证实联合放化疗对第Ⅲ期非小细胞肺癌更具疗效，但长期以来对最佳联合治疗的模式并无定论。虽然在根治性放疗时同期给予化疗从理论上可能更具协同治疗作用，但同期放化疗所导致的毒副作用可能也会相应升高。近年来，针对第Ⅲ期非小细胞肺癌同期放化疗与序贯化、放疗疗效上的差异，亚洲及欧美的临床肿瘤治疗协作组已完成了一系列随机临床研究。

源自日本的一项多中心Ⅲ期临床试验^[9]，收治了320例ⅢA或ⅢB期非小细胞肺癌，并随机给予了入组患者同期放化疗或序贯化、放疗。该项由日本西部肺癌治疗协作组完成的试验采用了顺铂、长春地辛（vindesine）与丝裂霉素的联合化疗方案；然而，两组患者所接受的放疗总剂量仅为56Gy（常规分割，每天分割剂量为2Gy），且在完成14天放疗后中断10天。虽然试验结果显示，接受同期放化疗的患者的5年存活率（15.8%）与中位生存期（16.5个月）均优于接受序贯化、放疗者的8.9%与13.3个月，但因该试验所采用的放疗剂量较低，且分段放疗可能导致肿瘤细胞再增殖，故欧美肿瘤治疗协作组对第Ⅲ期非小细胞肺癌的同期与序贯化、放疗疗效进行了进一步的验证。

美国肿瘤放射治疗协作组（RTOG）完成的一项Ⅲ期临床试验（RTOG9410试验）^[10]，将入组的610例无法手术的第Ⅲ期非小细胞肺癌患者随机分组后分别给予了同期放化疗（进一步分组为常规放疗或超分割放疗）或序贯化、放疗。试验中常规放疗组的放疗总剂量为63Gy，化疗采用了顺铂与长春花碱方案。结果显示，接受同期放化疗（常规放疗）患者的4年总存活率为21%，明显高于接受序贯治疗者的12%（P=0.02）。然而，RTOG9410试验结果并未显示，与序贯化、放疗相比，超分割放疗联合同期化疗可改善患者的4年总存活率为或中位生存期。

源自捷克的一项临床试验^[11]对入组的102例ⅢA或ⅢB期非小细胞肺癌随机给予了同期或序贯化放疗。该试验的化疗采用了顺铂与长春瑞滨（vinorelbine）为基础的联合化疗方案，放疗的总剂量为60Gy（常规放疗）。结果显示，同期联合治疗组的患者中位生存期为16.6个月，明显优于序贯治疗组的12.9个月（P=0.023）；患者的疾病无进展时间（TTP）分别为11.9个月与8.5个月，以同期联合放化疗为优。虽然接受同期治疗的患者中有53%出现了Ⅲ或Ⅳ度白细胞降低，高于序贯治疗组的19%（P=0.009），但两组患者的中性粒细胞减少的发生率无明显差异。

鉴于上述多项Ⅲ期随机临床试验的结果，临床上对总体健康状况良好但无法手术的第Ⅲ期非小细胞肺癌目前建议采用在行根治性放疗时，给予以顺铂为基础的同期多药联合化疗。

新辅助与辅助化疗

在同期联合放化疗的基础上给予新辅助或辅助化疗对第Ⅲ期非小细胞肺癌的疗效目前尚未明朗。

美国西南肿瘤治疗协作组（SWOG）完成的一项Ⅱ期临床试验^[12]，给予了入组患者根治性放疗（总剂量61Gy）与同期化疗（顺铂+VP-16方案）后，继以3个疗程的多西紫杉醇辅助化疗。分析结果显示，入组的83例ⅢB期患者的中位生存期为26个月，2年及3年的总存活率分别为34%与17%；57%的患者治疗中出现了Ⅳ度中性粒细胞减少，3例因严重肺毒副反应死亡。虽然上述Ⅱ期临床试验结果表明，同期放化疗后以紫杉类药物为基础的辅助化疗可能改善ⅢB期非小细胞肺癌患者的预后，但因目前尚无Ⅲ期临床试验结果的证实，因此不建议该辅助化疗方案常规应用于临床。

联合同期放化疗前新辅助（诱导）化疗的疗效同样尚未获证实。美国癌症和白血病研究组B（CALGB）于2004年完成并发表的一项Ⅲ期临床试验^[13]，报道了366例局部晚期的非小细胞肺癌病例。入组患者经随机分组后接受了2个疗程的卡铂+紫杉醇为基础的诱导化疗或观察。所有患者随后完成了总剂量为66Gy的根治性放疗及以卡铂+紫杉醇为基础的同期化疗。该试验的初步分析结果显示，接受诱导化疗患者的1年总存活率为54%，略高于仅接受同期放化疗者的48%；两组患者的中位生存期分别为14个月与11.4个月，上述差异均无统计学意义。

分子靶向治疗在第Ⅲ期非小细胞肺癌中的应用

随着对肿瘤分子生物学理解的加深，近年来分子靶向治疗已逐渐广泛应用于临床。靶向治疗在晚期非小细胞肺癌治疗中的疗效已获多项随机临床试验的证实，但其在第Ⅲ期非小细胞肺癌患者联合治疗中的作用仍未获证实。

吉非替尼（Gefitinib）是转移性非小细胞肺癌（尤其是腺癌）的靶向治疗药物，其对亚洲人种的疗效已获大型随机临床试验亚组分析结果的证实。然而，美国西南肿瘤治疗协作组（SWOG）完成的一项随机临床试验^[14]（S0023试验）未能证实吉非替尼作为辅助治疗对第Ⅲ期非小细胞肺癌的疗效。S0023试验共收治了575例局部晚期非小细胞肺癌，入组患者在完成同期放化疗后随机分组接受安慰剂或不同剂量的吉非替尼治疗（250mg或500mg），吉非替尼治疗持续至病情发展为止。该试验的中期分析结果显示，接受吉非替尼治疗的患者中位生存期为19个月，低于安慰剂治疗组的29个月，但两者间的差异未达统计学意义。鉴于中期结果已显示，联合同期放化疗后给予第Ⅲ期非小细胞肺癌患者吉非替尼维持治疗显然无法改善患者预后，西南肿瘤治疗协作组提前中止了S0023试验。

美国东部肿瘤治疗协作组（ECOG）于2005年完成并发表的一项随机临床试验（ECOG4599）^[15]，在比较了卡铂联合紫杉醇为基础的化疗方案与卡铂、紫杉醇联合贝伐单抗（bevacizumab）对晚期非小细胞肺癌疗效后发现：联合化疗与贝伐单抗治疗后肿瘤缓解率为27%，明显高于仅接受卡铂与紫杉醇治疗后的10%（P<0.0001）；患者的中位生存期也以化疗+贝伐单抗治疗组的12.5个月明显高于单一化疗组的10.2个月（P<0.0075）。尽管入组该试验的大多数患者伴有远处转移，但临床前试验已证实，抗肿瘤新生血管治疗与放疗可能具协同作用。然而，贝伐单抗与放疗的联合应用同样可能明显提高非小细胞肺癌患者肺内出血的风险。目前贝伐单抗与放疗同期应用于第Ⅲ期非小细胞肺癌的研究尚未开展，因此临床上两者不应同期使用。

预防性脑部放疗

近50%的局部晚期非小细胞肺癌患者会出现颅内转移。患者一旦出现脑转移，经姑息放疗后的中位生存期仅３至６个月。此外，脑转移还可严重影响患者的生活质量。因此，若能够减少非小细胞肺癌患者脑转移的发生率，可能对提高患者的预后及改善生活质量具重要意义。因此20世纪80年代后欧美的一些肿瘤治疗中心即展开了数项旨在研究非小细胞肺癌根治治疗后预防性脑部放疗的疗效。

由美国肿瘤放射治疗协作组完成并发表的一项随机临床试验^[16]，收治了187例局部晚期肺腺癌或大细胞癌。入组患者在完成对肺内肿瘤根治后，随机接受了总剂量为30Gy的预防性脑放射治疗或观察。结果显示，患者完成预防性放疗后的脑转移发生率为9%，明显低于仅接受观察的19%（P=0.01）。然而，入组患者的中位生存期为8个月，由于受到试验入组病例数的限制，结果未能显示接受脑部预防性放疗对改善患者生存期具显著实效。

由预防性脑部放疗协作组（PCI Overview Collaborative Group）完成并于1999年发表于美国《新英格兰医学杂志》上的一项荟萃分析结果^[17]显示，预防性脑部放疗可明显提高根治后肺内病灶达完全缓解的小细胞肺癌患者的总存活率。因非小细胞肺癌，尤其是腺癌脑转移的发生率接近小细胞肺癌，因此，美国肿瘤放射治疗协作组2002年起开展了一项较大型的Ⅲ期随机试验（RTOG0214），以研究经根治后肺内病灶达部分或完全缓解的ⅢA及ⅢB期非小细胞肺癌患者脑部预防性放疗在患者生存上的疗效。另外，该试验将同时研究脑部放疗对患者生活质量的影响。鉴于脑部放疗的总剂量与每日分割剂量对患者治疗后的神经性功能减退及认知障碍相关（日分割剂量超过3Gy可能明显提高患者认知障碍的发生率），故RTOG0214试验的总放疗剂量采用30Gy，日分割剂量为2Gy。目前该项试验的患者入组尚未完成。

鉴于已发表的研究结果未能证实预防性脑部放疗可延长非小细胞肺癌患者生存期，旨在研究其疗效的大型国际多中心随机临床试验的入组尚未完成，故预防性脑部放疗对已接受根治的第Ⅲ期非小细胞肺癌患者的疗效尚未明确，目前不应作为常规治疗应用于临床。

美国临床肿瘤学会（ASCO）治疗指南建议，给予总体健康状况较好（ECOG评分为0~1）且无法接受手术切除的第Ⅲ期非小细胞肺癌患者联合放化疗。

联合放化疗的放疗应采用总放疗剂量为至少60Gy的常规外放射治疗，日分割剂量为1.8或2.0Gy。放射范围应包括胸腔CT扫描中的可见肿瘤病灶，并外放2cm安全边界。因目前对于淋巴引流区是否应接受预防照射尚未明朗，且在现有局部治疗尚未能有效控制原发肿瘤灶的情况下，通常不建议对淋巴引流区的微转移灶行预防性照射。

第Ⅲ期非小细胞肺癌的化疗应考虑与放疗同期进行，即行同期放化疗。对因总体健康状况不佳而无法承受同期放化疗所可能导致的毒副作用的患者可使用序贯化、放疗。化疗方案可采用以顺铂联合VP-16或长春瑞滨等药物的联合治疗方案。因目前在同期放化疗前后应用新辅助或辅助治疗的疗效尚无随机临床试验结果的证实，故不建议在临床试验的范畴外常规应用。

随着三维适形放疗及束流调强放疗的广泛应用，目前国内外肿瘤治疗中心与肿瘤治疗协作组已开展了多项旨在研究高剂量放疗是否可进一步提高非小细胞肺癌放疗疗效的前瞻性临床试验，但对最佳放疗剂量目前尚未确认。此外，肺癌精确放疗的技术要求较高，因此，第Ⅲ期非小细胞肺癌的根治性放疗建议使用三维适形放疗，剂量参考美国肿瘤放射治疗协作组（RTOG）所使用的常规治疗剂量，即63~66Gy。

因伴恶性胸腔与（或）心包积液的第ⅢB期非小细胞肺癌经根治后均无法痊愈，因此对该类患者不建议给予根治性治疗而行姑息治疗。对伴恶性胸腔积液非小细胞肺癌的具体治疗策略与方法请参考本章“肺癌相关恶性胸腔积液的治疗进展”一节。

目前已发表的研究结果显示，预防性脑部放疗可降低非小细胞肺癌患者的脑转移率，但未能证明其对患者生存期的疗效，故预防性脑部放疗目前不应作为第Ⅲ期非小细胞肺癌常规治疗的一部分应用于临床。

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