·前列腺癌通过血道转移可扩散至全身任一组织或器官，最常见的远处转移部位为骨骼。前列腺癌骨骼转移的初期常不伴症状，病情严重时可伴发疼痛、乏力以及功能障碍

·前列腺癌伴骨转移者在实验室检查中最常见的现象为血清PSA值上升、血清碱性磷酸酶上升与贫血。放射性核素骨扫描因其高敏感性，是目前诊断骨骼转移最常用的影像学检查方法

·常用的治疗手段主要包括内分泌治疗、放疗（外放射或放射性核素治疗）及双膦酸盐类药物治疗

·未接受过内分泌治疗者，经雄激素阻断治疗骨转移灶所引起的疼痛控制率可达80％以上

·对内分泌治疗失效且骨转移灶仅局限于一处或几处的前列腺癌患者，局部外照射是缓解骨骼转移灶所引起疼痛的首选治疗方法；对多处骨骼转移或已接受外放射治疗的同一骨转移灶复发的前列腺癌患者可建议采用放射性核素治疗

·虽然双膦酸盐类药物无法显著缓解前列腺癌骨转移所引起的疼痛，但可延缓骨转移所导致的并发症发生。前列腺癌患者一旦经放射性核素骨扫描确诊骨转移，即可建议采用双膦酸盐药物治疗

随着前列腺特异性抗原（PSA）在发达国家前列腺癌普查中的应用日益普及，近年来欧美一些国家的绝大多数前列腺癌患者在发病早期即被确诊。根据美国的癌症监测、流行病学调查及最终结果方案（Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER）汇集的数据显示，转移性前列腺癌的在新确诊病例中的比例因血清PSA在普查中的应用已从20世纪80年代的40％大幅降低至目前的5％。然而，许多国家，包括中国在内尚未开展检测血清PSA的前列腺癌普查，加上早期前列腺癌症状不明显，相当一部分患者被诊断时已是晚期或已发生远处转移。

前列腺癌通过血道转移可扩散至全身的任一组织或器官，最常见的远处转移部位为骨骼。尽管前列腺癌骨骼转移的确切机制目前尚未完全明了，但通常认为前列腺癌细胞易通过Batson血管丛自前列腺向盆骨及椎骨逆向扩散至腰椎及骶骨。骨骼转移的初期常不伴有症状，病情严重时可伴发疼痛、乏力以及功能障碍。

治疗前临床评估

前列腺癌骨转移的骨痛始发时常表现为典型的隐匿性疼痛，数周或数月后疼痛逐渐加剧，疼痛部位通常位于受肿瘤侵犯的骨转移处或其邻近部位。前列腺癌患者的突发性后背疼痛可能是椎体内癌组织破坏椎体（如病理性骨折）所致，对出现该类症状的患者应及时进行全面的神经系统检查，以尽早发现是否存在硬膜外脊髓受压迫现象。

实验室检查

伴骨转移的前列腺癌患者的实验室检查中最常见的现象为血清PSA值上升、血清碱性磷酸酶上升与贫血。其中，贫血与骨转移的严重程度成正比，但前列腺癌的治疗（包括雄激素阻断治疗、化疗、外放射治疗及放射性核素治疗）也可导致贫血。骨组织来源的碱性磷酸酶可作为治疗疗效的参考，血清碱性磷酸酶值的显著下降是治疗有效的可靠指征。

影像学检查

前列腺癌骨转移患者在治疗前须接受影像学检查以确认骨转移灶的部位、数量及其严重程度。放射性核素骨扫描有助于确认骨转移的存在、分布及特征。放射性核素骨扫描因其高敏感性，已成为目前最常用的排除及确认肿瘤骨骼转移的最有效的影像学检查手段。普通的X线平片的敏感性远低于放射性核素骨扫描，但可用于有症状部位的检查或排除良性病变导致的放射性核素骨扫描检查异常。其他影像学检查，包括X线平片、CT与MRI对某些特定骨骼转移状况在治疗选择上具有指导作用。MRI可确定伴神经功能异常的脊椎转移患者是否有硬膜外脊髓压迫症，并能对临床是否应采用肿瘤切除、脊椎加固与放疗的联合治疗提供参考。X线平片检查则可提示即将或已发生的病理性骨折的图像，为临床考虑对受累骨行手术加固后继以外放射治疗提供依据。

治疗选择

前列腺癌骨转移的治疗属姑息治疗，其目的为缓解骨转移灶引起的疼痛、改善运动功能以及预防或治疗因骨转移所引发的并发症（如病理性骨折与脊椎神经压迫等症状）。常用的治疗手段包括内分泌治疗（手术或药物去势）、放疗（外放射或放射性核素治疗）、化疗、双膦酸盐类药物治疗以及止痛。然而，目前临床上对前列腺癌骨转移（尤其是对无症状者）的最佳首选治疗手段尚无定论。

内分泌治疗

内分泌治疗是晚期（尤其是转移性）前列腺癌的最主要手段之一，其主要通过雄激素阻断（手术或药物去势）抑制体内雄激素对前列腺癌细胞的生长促进作用。未接受过内分泌治疗者，经雄激素阻断治疗骨转移灶所引起的疼痛控制率可达80％以上。另外，内分泌治疗对骨骼以外的复发病灶也有良好的姑息治疗效果。然而，雄激素阻断治疗的有效治疗期仅2～3年，绝大多数患者对内分泌治疗逐渐失效，进而发展为激素非依赖性前列腺癌。关于晚期前列腺癌内分泌治疗的进展，可参阅7.6转移性前列腺癌的内分泌治疗。

外照射治疗

对内分泌治疗失效且骨转移灶仅局限于一处或几处的前列腺癌患者，局部外放射治疗（external beam radiotherapy, EBRT）是缓解骨骼转移灶所引起疼痛的首选治疗手段。外照射通常针对放射性核素骨扫描、X线或CT扫描所显示的骨转移灶且伴有疼痛的部位进行姑息性治疗，约60％患者的骨骼疼痛症状在治疗后得以缓解。

常用的骨转移外照射给量方式包括30Gy/10次、20Gy/5次与8Gy/1次，每天1次放疗。虽然最常用放疗剂量为30Gy/10次，但最佳的放射剂量尚未明确。早期的一项回顾性临床试验^[1]针对放疗的总剂量与疼痛控制效果研究后发现，尽管单次放射或短疗程的大分割放射有效且具便利性，但较高剂量的长程外放射治疗后疼痛完全缓解率更高，且疗效维持时间更长。2005年发表于美国《国立癌症研究所杂志》上的一项针对骨转移放射剂量的Ⅲ期临床试验^[2]，将收治的898例骨转移性前列腺癌或乳腺癌，随机分组后分别给予单次8Gy（试验组）或总剂量为30Gy（分10次给予）的外照射治疗（对照组），治疗完成3个月后疗效评估结果显示，虽然试验组的Ⅱ度、Ⅲ度急性毒副作用发生率较低（10％：17％，P＝0.002），但所需再次治疗的病例数明显增多（18％：9％，P＜0.001）。两组病例的骨骼疼痛缓解率相同（65％：66％），且后期毒副作用发生率相近（约为4％）。

虽然外放射治疗对局部骨转移所引起的疼痛症状有显著疗效，但因其对骨髓的抑制作用及对邻近正常组织的毒副作用，不适宜多处骨骼转移或已接受外放射治疗的同一骨转移灶复发的前列腺癌患者，而应考虑改用放射性核素治疗。

放射性核素治疗

以骨转移灶为标靶的放射性核素已被用于多种病理类型的恶性肿瘤的治疗，但其主要被应用于转移性前列腺癌或乳腺癌骨转移灶所引起的疼痛治疗。目前北美常用的放射性核素包括⁸⁹Sr-C1与¹⁵³Sm-EDTMP，这两种放射性核素均发射β粒子，但它们的物理学特性，尤其是半衰期以及β粒子能量却各异。

⁸⁹Sr的半衰期为50天，其放射的β射线在治疗后的两个半衰期（约101天）内释放量为75％。由于释放期较长，治疗效果一般在注射后7～20天开始显现，且疼痛缓解较缓慢，治疗后骨骼康复时间也相对较长。与常规外照射治疗相比，⁸⁹Sr治疗对多处骨转移的激素非依赖性前列腺癌患者更为有效。目前至少有四项前瞻性临床试验结果已证实⁸⁹Sr在该类患者中的有效性^[3-6]。其中最大的一项临床试验^[6]共随机治疗了284例伴骨转移灶疼痛的激素非依赖性前列腺癌，入组患者分别接受了⁸⁹Sr治疗或常规局部外照射或半身放疗，三组病例治疗结束后3个月的疼痛缓解率相似（约60％），但⁸⁹Sr治疗组日后出现新的骨转移性疼痛病例较局部放疗明显减少（2％：12％，P＜0.01），与半身放射治疗组类似。

¹⁵³Sm的半衰期为1.9天，其放射的β射线在治疗后的两个半衰期（约4天）内释放量为75％。¹⁵³Sm对疼痛缓解的起效及骨髓康复的时间均较短，但其β粒子能量较⁸⁹Sr低，因而穿透性较弱。目前有两项Ⅲ期临床试验验证了¹⁵³Sm的疗效。一项由美国迈阿密大学Sarafini完成的Ⅲ期临床试验^[7]对118例伴骨转移患者（68％为前列腺癌）随机给予高剂量（1.0mCi/kg）¹⁵³Sm、低剂量（0.5mCi/kg）¹⁵³Sm（试验组）或安慰剂（对照组），对照组患者在接受4周安慰剂治疗后一旦疼痛未减轻或加剧即转而接受¹⁵³Sm治疗。该试验结果显示，与对照组相比，高剂量¹⁵³Sm治疗组中72％的患者疼痛有不同程度的减轻，其中约50％患者的疼痛姑息疗效持续约16周；接受低剂量¹⁵³Sm治疗的患者的疼痛无明显减轻；仅接受安慰剂治疗患者的止痛剂用量显著加剧，但换组接受¹⁵³Sm治疗后止痛剂用量减少；三组患者总存活率无显著差异。入组该试验的患者中未出现严重骨髓抑制，试验组患者除血小板与白细胞数量短暂降低（接受高剂量¹⁵³Sm治疗者血小板、白细胞最低值分别为118×10⁹/L，3.1×10⁹/L）外，无其他明显的不良反应，且骨髓抑制症状在治疗后8周内完全恢复。

另一项医患双盲试验随机^[8]针对152例非依赖性前列腺癌给予¹⁵³Sm或安慰剂治疗，其试验设计与Sarafini试验相同。结果显示，接受¹⁵³Sm的患者在治疗起始后1～2周内疼痛即明显减缓，且疗效持续至随后的4周。对照组患者在治疗后3～4周的止痛药剂量显著增加。除血小板和白细胞值略有降低外，¹⁵³Sm治疗未引起严重毒副作用，且骨髓抑制症状于治疗后8周内完全恢复。

两种常用的放射性核素治疗对骨髓均有抑制作用，并可引起血小板和中性粒细胞数的减少，但¹⁵³Sm的这一毒副作用较⁸⁹Sr更为严重。因此，患者在放射性核素治疗过程中应接受至少为期8周的每周全血细胞计数，对患有血小板减少症（＜100×10⁹/L）或中性粒细胞减少症（＜2×10⁹/L）的患者应慎用或避免使用。另因两种放射性核素均通过肾脏排泄，故肾衰竭患者也应禁用。此外，少数患者（＜10％）的治疗后数小时至数天内可能出现疼痛加剧，因此治疗初期应注意患者的止痛药用量。

其他放射性核素，如¹⁸⁶Re-HEDP和¹⁸⁸Re-HEDP在欧洲已进入临床研究阶段，但其应用仍局限于临床试验。

放射性核素与化疗的联合应用

数项临床试验的初步结果提示放射性核素治疗不仅可缓解前列腺癌骨转移导致的疼痛症状，且能降低患者的血清PSA值，具有一定的抗癌活性。因此，欧美学者目前已展开了一系列放射性核素与化疗联合治疗伴骨转移激素非依赖性前列腺癌的临床试验。一项已报道的小样本的随机临床试验^[9]中，72例放射性核素骨扫描呈阳性的激素非依赖性前列腺癌患者完成两个或三个疗程诱导化疗[胶体雌莫司汀（estramustine）、长春碱（vinblastine）、多柔比星（doxorubicin）、酮康唑（ketoconazole）方案]后随机接受了⁸⁹Sr（4mCi）+多柔比星[20mg/(m²·w)]或等剂量的多柔比星单药化疗。结果显示，尽管两组患者的血清PSA值无显著差异，但⁸⁹Sr治疗组的疾病进展时间及患者中位存活期较多柔比星单药化疗组显著延长，分别为13个月：7个月，与28个月：17个月。⁸⁹Sr治疗组患者Ⅳ度中性粒细胞减少症较单一化疗组常见（16％：3％），但未增加Ⅳ度血小板减少症。

然而，放射性核素与化疗的联合应用目前尚缺乏大样本的Ⅲ期临床试验的佐证，因此这一治疗手段不应在临床试验的范畴外应用。

双磷酸盐在晚期前列腺癌中的应用

双磷酸盐（bisphosphonates）可使血清中钙离子浓度正常化，减少癌症骨转移的发生率，延缓骨转移所引起并发症（如病理性骨折与疼痛）的发生，并可用于预防晚期前列腺癌患者因雄激素阻断治疗引起的骨坏死。一项针对激素非依赖性前列腺癌的随机临床试验^[10]结果显示，静脉给予唑来膦酸（zoledronate acid）对延缓前列腺癌骨转移患者并发症的发生疗效显著。另一项旨在研究口服氯磷酸盐（clodronate）效用的随机临床试验^[11]结果显示，在一线内分泌治疗的基础上，口服氯磷酸盐较安慰剂可延缓激素非依赖性前列腺癌患者骨转移病情的发展并降低患者的病死率，但这两项指标均未达统计学意义。鉴于上述两项试验的结果，目前通常建议双磷酸盐应经静脉给药。

虽然多项非对照性临床试验的分析结果显示，骨转移性前列腺癌患者长期使用双膦酸盐类药物可明显缓解转移灶的疼痛，同时与骨转移相关的血液学标记物也有所降低。然而，2003年发表于美国《临床肿瘤学杂志》的一项针对伴有骨痛的激素非依赖性前列腺癌患者的随机临床试验^[12]，却未能证实双膦酸盐类药物能有效减缓骨转移所导致的疼痛。参与该项试验的患者中约3/4伴明显的骨痛症状。对照主给予米托蒽醌和泼尼松治疗；试验组在这两种药物的同时给予口服氯磷酸盐。结果显示，尽管试验组患者疼痛加剧较为缓慢，但氯磷酸盐并未减缓骨转移所引起的疼痛。

虽然双膦酸盐类药物不能显著缓解前列腺癌骨转移所引起的疼痛，但因其能延缓骨转移所导致的并发症发生，美国FDA已批准唑来膦酸用于激素非依赖性前列腺癌的治疗，并建议一旦患者的放射性核素骨扫描发现骨转移，即应施以双磷酸盐（如经静脉给予唑来膦酸）治疗以延缓骨转移可能导致的并发症。

外科手术

虽然手术在前列腺癌骨转移治疗中的应用有限，但对伴病理性骨折或即将发生骨折的患者，应采用手术对受累及骨加固后给予外放射治疗。另外，手术与外照射联合治疗是对因脊椎骨转移而导致脊髓压迫症的主要治疗手段。

Patchell等于2005年发表在欧洲《柳叶刀》杂志的一项多中心Ⅲ期临床试验^[13]显示，将入组的101例伴脊髓压迫症的转移性肿瘤患者随机分组后，分别给予单一放疗（总剂量30Gy，10天内分10次给予）或行肿瘤切除后给予相同剂量的外照射治疗。分析结果显示患者经联合治疗后神经功能好转较为显著：所有接受手术与放疗联合治疗的患者中约84％在治疗完成后可保留行走功能，而接受单一放疗的患者中仅57％可行走；治疗前已是去行走功能者接受联合治疗后62％可恢复功能，而接受单一放疗的患者中仅19％得以恢复功能。另外，联合治疗的疗效持续期较单一放疗明显延长（122天：13天）。因此，伴骨髓压迫症的前列腺癌脊椎骨转移患者应接受手术+辅助放疗的联合治疗。

治疗建议

伴骨转移的前列腺癌治疗属姑息治疗，其目的为症状控制及维持患者正常的机体功能。放射性核素骨扫描是前列腺癌骨转移最敏感的影像学诊断手段，一旦确诊骨转移，即应考虑给予患者双膦酸盐（如静脉唑来膦酸）治疗。

未接受内分泌治疗的患者应以内分泌治疗（手术或药物去势）作为一线治疗方案。内分泌治疗的具体方案及治疗建议参阅7.6转移性前列腺癌的内分泌治疗。

对内分泌治疗失效（即激素非依赖性前列腺癌）且骨转移灶仅局限于一处或少于4处的患者，一旦骨转移灶出现疼痛，或X线检查显示可能出现病理性骨折，应考虑给予局部外照射治疗。放疗的总剂量建议30Gy，分割剂量3Gy，1次/d分10次完成。患脊椎骨转移且伴脊髓压迫症的前列腺癌患者应首先接受手术切除及脊椎加固，并在手术后10天内开始接受外照射（常规姑息放疗剂量）。

对多处（通常指四处以上）骨骼转移或已接受外照射的同一骨转移灶复发的前列腺癌患者可建议采用放射性核素治疗。因¹⁵³Sm对疼痛缓解的起效及骨髓康复的时间均较短，且治疗后骨转移灶疼痛持续或复发者，仍可根据骨髓抑制的恢复情况进行重复治疗，因为为目前前列腺癌多处骨转移者的首选放射性核素治疗手段。¹⁵³Sm的治疗剂量可参考美国迈阿密大学Ⅲ期临床试验中的高剂量治疗方案（1.0mCi/kg）。

参考文献略