激素非依赖性前列腺的化疗方案

作者：陆嘉德  姜启全

· 对一线及二线内分泌治疗产生抵抗从而导致治疗失败的前列腺癌成为激素非依赖性前列腺癌

·  新的化疗药物及其方案改变了以往认为化疗对激素非依赖性前列腺疗效不佳的观念

·  米托蒽醌联合口服皮质类固醇治疗激素非依赖性前列腺癌较单纯口服皮质醇可提高症状缓解率，但未提高患者的存活率

·  TAX – 327试验结果证实多西他赛+泼尼松方案的疗效明显优于米托蒽醌+泼尼松。多西他赛3周方案联合每天口服泼尼松不但可提高症状缓解率，还可延长患者的生存期，目前为激素非依赖性前列腺癌的标准化疗方案

·  多西他赛与磷酸雌二醇氮芥联合应用也具良好的疗效，较米托蒽醌+泼尼松治疗可延长患者的生存期。但EMP会增加动静脉栓塞的风险，故该治疗方案尚未被广泛应用

·  虽然多西他赛与其他药物的联合应用，或磷酸雌二醇氮芥与其他药物联合化疗等方案有一定疗效，但确切的临床疗效仍有待随机对照试验的证实

雄激素剥脱治疗作为初始治疗对转移性前列腺癌患者疗效明显，80%的患者肿瘤得以控制，但治疗后患者的中位生存期仅18～24个月。二线内分泌治疗（如雄激素撤停、糖皮质激素治疗等）虽可暂时缓解患者症状并减轻肿瘤负荷，但大多数患者对内分泌治疗最终产生抵抗而导致治疗失败，进而发展为激素非依赖性前列腺癌（HRPC）。激素非依赖性前列腺癌患者的疗效仍不理想，Smaleta等汇总分析了19个临床试验的409例转移性前列腺癌，中位生存期为15.8个月。

长久以来，临床上通常认为化疗对前列腺癌的疗效相当有限，但随着新型化疗药物的问世（尤其是含多西他赛的化疗方案），对激素非依赖性前列腺癌患者的疗效有了明显的提高。

治疗目的

绝大多数进展期激素非依赖性前列腺癌患者均伴骨转移。临床试验中常用的肿瘤缓解标准[世界卫生组织（WHO）的临床缓解标准]侧重于肿块体积与直径的测量，故无法衡量前列腺癌治疗后转移灶的缓解程度。因此，针对激素非依赖性前列腺癌的临床试验中通常以血清PSA值、骨疼痛程度或止痛药用量、生活质量来衡量临床疗效。

血清PSA值

接受化疗的激素非依赖性前列腺癌患者的血清PSA值升降与客观疾病进展、化疗疗效及患者存活率相关。一项涵盖采用各种治疗方案的临床试验的多因素分析显示，化疗后8周内血清PSA值下降超过50%的患者中位生存期是下降较少或无下降者的2倍（23.6个月∶12.5个月）。美国西南肿瘤治疗协作组（SWOG）对9916例激素非依赖性前列腺癌患者的一项PSA数据性的前瞻性分析初步结果亦支持采用治疗初3个月内的血清PSA值下降率作为临床试验中病死率的替代终点。然而，有研究显示血清PSA无法充分反映目前常用的含紫杉类药物化疗对激素非依赖性前列腺癌的疗效。1999年美国国立癌症研究所成立的PSA工作小组制定了下列激素非依赖性前列腺癌临床试验的有效试验终点以指导临床研究：（1）若存在软组织肿块，则应根据肿块的临床缓解程度；（2）患者总存活率；（3）无临床或影像学证据的情况下，血清PSA值下降≥50%（必须在初次测试4周后复查确认）。

目前激素非依赖性前列腺癌化疗疗效评估中“PSA有效”通常指血清PSA值下降超过50%。然而，少部分前列腺癌（5%～10%）不产生或仅产生极少量的PSA，其中部分为神经内分泌治疗，对含铂化疗方案较内分泌治疗更加敏感；其他少数前列腺腺癌即使是已发生转移的血清PSA值仍低于10µg/L。这两类患者治疗后的客观疗效难以评估，对内分泌治疗的有效期以及中位生存期较其他前列腺腺癌患者短，故不建议使用血清PSA值下降程度来评估临床疗效。

生存期

患者生存期仍是评定前列腺癌治疗疗效的金标准。然而，激素非依赖性前列腺癌患者的预后因素较多，包括乳酸脱氢酶（LDH）、血清PSA值、血红蛋白、碱性磷酸酶、Gleason评分、总体健康状态以及是否出现脏器转移等指标，因此治疗后存活获益标准通常较难确立。

生活质量

包括疼痛评分以及止痛药用量在内的生活质量参数，已被广泛用于激素非依赖性前列腺癌化疗后的疗效评估。目前骨骼疼痛缓解已成为临床试验中常用的临床终点，但其他生活质量参数尚未被广泛接受。

米托蒽醌

米托蒽醌（mitoxantrone）是被美国FDA批准用于激素非依赖性前列腺癌姑息治疗的两种细胞毒性药物之一。多项Ⅲ期临床试验结果显示，米托蒽醌联合口服皮质类固醇治疗几项非依赖性前列腺癌较单一口服皮质类固醇可显著提高症状缓解率，但并未提高患者的总存活率。美国癌症与白血病研究组B（CALGB）完成的一项随机对照试验中，242例激素非依赖性前列腺癌患者（其中65%伴骨骼疼痛并需服用止痛药）随机分组后分别接受了米托蒽醌（14mg/m²，静脉注射，3周为一个疗程）+氢化可的松（40mg/d，口服）治疗，或相同剂量的单一氢化可的松治疗。结果显示，联合用药组疼痛控制率较好，且血清PSA值下降率明显增加（38%∶22%），但两组患者的中位生存期均约为12个月，无明显差异。

紫杉类药物

多西他赛/泼尼松

单药多西他赛治疗激素非依赖性前列腺癌的疗效已获随机临床试验结果的证实。目前单药多西他赛的给药方案包括每周给药（30mg/m²）与3周给药（75mg/m²）。在联合用药方案中，多西他赛+泼尼松的疗效明显优于米托蒽醌+泼尼松。由欧洲多家治疗中心共同完成的TAX-327试验是一项具有里程碑意义的多中心随机临床试验。该项临床试验共收治了1006例未经化疗的激素非依赖性前列腺癌病例，患者随机分组后分别接受了多西他赛（每3周给予75mg/m²）、多西他赛（每周给予30 mg/m²或米托蒽醌治疗（12 mg/m²，3周方案）治疗，三组病例均接受了口服泼尼松（5mg/d）。TAX-327试验的首要观察指标为患者总存活率，经21个月的中位随访后分析结果显示：多西他赛治疗（每3周或每周给药）较米托蒽醌可提高降低PSA值的有效率（45%∶48%∶32%）与疼痛缓解率（35%∶31%∶22%）；多西他赛每3周用药患者的中位生存期（18.9个月）较米托蒽醌治疗组（16.5个月）明显延长；多西他赛3周方案治疗组的重度骨髓抑制增多，三组病例的重度中性粒细胞减小分别为32%、1.5%与22%。基于TAX – 327试验的结果，多西他赛（3周方案）联合每天口服泼尼松方案目前已成为激素非依赖性前列腺癌的标准治疗方案。

多西他赛/磷酸雌二醇氮芥

多西他是与磷酸雌二醇氮芥（estramustine phosphate, EMP）联合方案对激素非依赖性前列腺癌也具良好的疗效。EMP单药治疗激素非依赖性前列腺癌疗效不佳，但EMP可强化其他细胞毒性药物（如紫杉烷、长春碱和依托泊苷）并与微管网的相互作用。多西他赛与微管蛋白的亲和力较紫杉醇强，故其与EMP协同作用更明显。使用EMP的毒副作用之一是栓塞并发症，与紫杉类药物联合使用时，栓塞并发症发生率约10%。目前对同期预防性使用阿司匹林与低剂量华法林的抗血栓疗效尚未明确。

一项入组了777例激素非依赖性前列腺癌患者的Ⅲ期临床随机对照试验中，入组患者随机接受了多西他赛+EMP治疗（多西他赛60～70 mg/m²；EMP280mg，每天口服3次，D1～5）或米托蒽醌+泼尼松治疗（米托蒽醌12～14 mg/m²；泼尼松5mg，每天口服2次），多西他赛+EMP治疗组患者同时接受华法林与阿司匹林以预防血栓。平均32个月的随访后分析显示，多西他赛+EMP治疗组的中位生存期（17.5个月∶15.6个月）与中位无进展生存期（6.3个月∶3.2个月）均明显延长，降低血清PSA值的有效率也明显增加（50%∶27%），但重度毒副作用也有所增加。尽管该试验结果显示多西他赛+EMP治疗方案优于米托蒽醌+泼尼松，但患者生存期的延长与TAX – 327试验中所使用的多西他赛+泼尼松方案相似，多西他赛+泼尼松方案耐受性更佳且无动静脉栓塞风险。因此，目前多西他赛+EMP方案尚未被广泛应用于激素非依赖性前列腺癌的治疗。

其他多项含多西他赛的联合化疗方案目前已处于临床研究阶段，但其疗效均需与多西他赛+泼尼松的标准化疗方案进行随机对照研究予以证实。

多西他赛/钙三醇

钙三醇是一种维生素D受体的天然配体，可增强多西他赛的细胞毒作用。一项多中心随机对照Ⅱ期临床试验（androgen-independent prostate cancer study of calcitriol enhancing taxotere, 简称ASCENT试验），给予入组的250例抗雄激素治疗撤停仍出现临床或生化进展且伴转移的激素非依赖性前列腺癌患者多西他赛（36 mg/m²，每周1次，用药3周后休息1周）和地塞米松治疗的基础上，将入组患者随机分为两组，一组在每周期使用多西他赛之前给予45µg的高剂量钙三醇；另一组则给予安慰剂。8个月的中位随访后初步分析显示：接受钙三醇治疗者有提高降低血清PSA值的有效率（58%∶49%）与客观有效率（28%∶20%）的趋势，但两组差异均未达统计学意义。该试验的生存期数据目前尚在随访中。

多西他赛/长春瑞滨

单药长春瑞滨治疗激素非依赖性前列腺癌的疗效欠佳，但目前已完成的两项前瞻性临床研究结果证实了多西他赛联合长春瑞滨（每周给药）的疗效与耐受性。现已开展了旨在比较多西他赛+长春瑞滨与多西他赛+EMP疗效的Ⅲ期临床试验。

其他化疗方案

除了上述化疗方案外，目前正在进行的Ⅰ期、Ⅱ期临床试验化疗方案包括：EMP/紫杉醇/依托泊苷；EMP/紫杉烷类/卡铂；EMP/长春瑞滨；EMP/长春碱；EMP/依托泊苷；多柔比星/酮康唑。虽然这些化疗方案对激素非依赖性前列腺癌的治疗具一定疗效，但与目前标准的多西他赛/泼尼松方案相比，其临床疗效仍有待随机对照试验的证实。

治疗建议

TAX – 327试验的研究结果显示，多西他赛+泼尼松方案较米托蒽醌+泼尼松方案可提高患者的存活期，因此美国FDA已批准多西他赛（75 mg/m²，每3周给药）与每天口服泼尼松（5mg）联合用药方案用于激素非依赖性前列腺癌的治疗，并成为该病的标准治疗方案。

虽然随机对照研究亦显示多西他赛+EMP方案在患者存活期方面优于米托蒽醌+泼尼松方案，且与TAX – 327研究中接受多西他赛+泼尼松治疗者生存期获益相似，但EMP会增加动静脉血栓的风险，因此目前对持续服用EMP仍存在较大争议。

激素非依赖性前列腺癌患者治疗后中位生存期目前仍不超过2年，因此临床实践中应尽量鼓励患者参与新治疗方案的临床研究。

参考文献略