转移性前列腺癌的内分泌治疗

作者：陆嘉德  姜启全

· 雄激素与正常前列腺细胞和前列腺癌细胞的生长存在密切关系

· 内分泌治疗目前是治疗转移性前列腺癌的有效手段，其目的是减少或消除雄激素对前列腺生长的促进作用，从而缓解转移性前列腺癌的症状

· 转移性前列腺癌的内分泌治疗通常包括双侧睾丸切除或药物去势治疗。药物治疗通过使用雌激素类、抗雄激素类或黄体素释放激素类似物等药物阻断雄激素与雄激素受体的结合或体内雄激素的产生

· 以非甾体类抗雄激素药物联合手术去势或LHRH类似物为方案的雄激素完全阻断治疗，可阻断睾丸和肾上腺分泌的所有睾酮对前列腺的作用，但其效果是否优于单一药物去势治疗尚无定论

· 二线内分泌治疗对初始内分泌治疗失效后的“激素非依赖性”前列腺癌仍具一定疗效

· 转移性前列腺癌的二线内分泌治疗包括抗雄激素药物的撤停、抗雄激素、雌激素、P450酶抑制剂治疗及皮质类固醇类药物治疗

· 虽然二线内分泌治疗药物对“激素非依赖性”前列腺癌的疗效尚未完全明朗，但因其毒副作用较少，应在全身化疗前优先采用

雄激素与正常前列腺细胞和前列腺癌细胞的生长存在密切关系。体内循环中的睾酮（90%～95%）主要由睾丸分泌，另外5%～10%则源自肾上腺。睾丸和肾上腺的睾酮分泌过程受垂体和下丘脑调节；睾酮在前列腺组织中经5α-还原酶作用转化为双氢睾酮（DHT）后能促进正常前列腺组织及前列腺癌细胞的生长。

自从20世纪40年代Huggins和Hodges首先提出内分泌治疗对前列腺癌骨转移具有姑息性作用以来，内分泌治疗目前仍是治疗转移性前列腺的有效手段，其目的是减少或消除雄激素对前列腺生长的促进作用。虽然有报道指出内分泌治疗可能延长转移性前列腺癌患者的生存期，但内分泌治疗的主要目的为缓解转移性前列腺癌的症状（如骨转移灶引起的疼痛），属于姑息治疗。

转移性前列腺癌的内分泌治疗包括手术和药物治疗两种方式。手术治疗主要是进行双侧睾丸切除术，或在睾丸切除的基础上加以双侧肾上腺切除；药物治疗则通过使用雌激素类药物、抗雄激素类药物或黄体生成素释放激素类似物（包括拮抗剂与激动剂）等药物阻断雄激素的产生。两种治疗手段的效果大致相同，在一项包括了24个Ⅲ期临床试验的荟萃分析中，6600余例局部晚期或转移性前列腺癌经手术切除、LHRH类似物、雌激素药物或抗雄激素药物治疗后，存活率无显著差异。

随着LHRH类似物和非甾体类抗雄激素药物的使用，临床上已开始联合使用多种药物或手术与非甾体类抗雄激素药物联合以进行雄激素完全阻断治疗（combined androgen blockade）。雄激素完全阻断治疗的目的在于阻断睾丸和肾上腺分泌的所有睾酮对前列腺的作用。尽管欧美等前列腺癌高发区已针对这一治疗模式进行了大量临床试验，但其疗效是否优于单一药物去势治疗目前尚无定论。

手术治疗

双侧睾丸切除能迅速、有效地降低体内的雄激素，是目前国内外对转移性前列腺癌雄激素阻断治疗的标准手段。一般双侧睾丸切除后体内的雄激素在短期内即可降低至10µg/L以下，并可明显减轻前列腺癌骨转移灶所引起的疼痛。

与药物治疗相比，睾丸切除术具有简便、安全、廉价及高依从性等特点。由于睾丸切除术仅能去除体内90%～95%的睾酮，肾上腺所分泌的少量睾酮可能干扰睾丸切除后的治疗效果。然而，早期的几项临床试验发现，与双侧睾丸切除术相比，双侧睾丸加肾上腺切除对改善前列腺癌转移灶所引起的症状并无明显优势。鉴于肾上腺切除通常伴有严重的后遗症且效果不佳，目前手术治疗均不包括肾上腺切除。

睾丸切除术除出血及感染外，无其他急性手术并发症。远期并发症包括骨质疏松和（或）类停经症状，骨质疏松可使用双磷酸类药物予以治疗，除对症处理外，类停经症状一般无需特殊治疗。

雌激素药物治疗

血液中大量雌激素能抑制下丘脑分泌黄体生成素释放激素，从而减少垂体黄体激素的释放，这一负反馈能减少睾丸间质细胞产生睾酮。此外，血液中大量雌激素还能竞争性地与雄激素受体结合以降低睾酮对前列腺癌细胞的作用。基础实验进一步表明，雌激素还可能促使前列腺癌细胞凋亡并具有细胞毒性作用。

美国退伍军人医院早期的一项临床研究结果显示，乙烯雌酚（DES）对前列腺癌转移灶引起疼痛的控制与双侧睾丸切除术相仿。近年EORTC的一项Ⅲ期临床试验进一步证实了上述结论。DES的疗效和毒副作用与剂量有关：小剂量的DES（＜1mg/d）对患者血液睾酮含量无明显降低作用；1mg日剂的DES量对降低血液中睾酮的效果较差，且大多数患者在使用后6～12个月内会发生反弹迹象；DES日剂量达3mg以上才有明显的去势效果；更高剂量（5mg/d）的DES则可引起严重的心血管疾病，并影响患者的总存活率。

尽管几项临床试验均证明雌激素药物对转移性前列腺癌的治疗功效，但DES可能导致的严重心脑血管疾病（包括心肌梗死、脑血栓和肺栓塞）限制了其在临床上的广泛应用。此外，由欧美科学家完成的临床试验均未证明其他各类型雌激素对晚期前列腺癌的有效性和安全性。因黄体生成素释放激素类似物具有与DES类似的疗效且无心血管并发症，故DES已随着黄体生成素释放激素（LHRH）类似物的应用而被逐渐淘汰，雌激素治疗亦不再作为转移性前列腺癌治疗的一线内分泌治疗方案。

雄激素剥脱治疗

雄激素剥脱治疗（androgen deprivation）指采用LHRH激动剂或拮抗剂来降低体内的雄激素。

LHRH激动剂

LHRH激动剂（LHRH-a）是欧美国家转移性前列腺癌治疗中首选的一线化学治疗药物。LHRH-a能与垂体的促性腺激素产生细胞（gonadotropin-producing cells）上的受体结合，并在治疗初期导致短暂的黄体生成素、促卵泡生长激素（follicle-simulating hormone, FSH）释放及血清中睾酮上升。故接受LHRH-a治疗的患者在最初数周内可能出现转移灶症状加重的现象。因此，伴有严重尿道梗阻以及疼痛性脊椎转移的前列腺患者不应单独使用LHRH-a治疗，而应在LHRH-a治疗的前1周给予为期2周的抗雄激素治疗。在LHRH-a治疗约1周后，LHRH受体减少，垂体对LHRH的反应逐渐降低，并于3～4周后达到治疗效果。

临床上所使用的合成LHRH-a主要包括亮丙瑞林（leuprorelin）与戈舍瑞林（goserelin），由于对受体的亲和力强及体内的分解酶敏感性较弱，故其的效应较体内分泌的LHRH强100倍。早期的一项随机试验对199例转移性前列腺癌患者进行了研究，随机对入组患者给予亮丙瑞林（1mg/d，皮下注射）或DES（3mg/d，口服），结果表明两种治疗的效果接近（总有效率约为85%），但DES治疗可导致严重的心血管毒副作用。每天皮下注射亮丙瑞林的给药方式已被单次肌内注射7.5mg亮丙瑞林持续释放药物的给药方式所取代，一次给药可维持睾酮处于去势水平5周。戈舍瑞林4周皮下注射一次，可维持睾酮处于去势水平5周。一项荟萃分析结果表明，不同的LHRH-a药物的疗效相仿。多项旨在比较LHRH-a药物与DES或睾丸切除术的临床随机试验结果证明，LHRH-a的功效与其他各种内分泌治疗手段亦无明显差异。

同其他内分泌治疗一样，LHRH-a的毒副作用包括性欲减退、乏力、阳痿和（或）类停经症状，但潮红现象较手术治疗略轻，长期使用LHRH-a还可能导致骨质疏松。

LHRH拮抗剂

LHRH拮抗剂的作用机制与激动剂相似，但由于其特殊的分子结构，LHRH拮抗剂仅有拮抗而无促进作用，因此，LHRH拮抗剂在抑制睾酮分泌前不会产生短暂的睾酮释放峰（testosterone surge）。

在一项旨在比较LHRH拮抗剂阿巴瑞克（abarelix）与激动剂亮丙瑞林的随机临床试验，将269例晚期前列腺癌患者随机分组后，分别给予阿巴瑞克（每次肌内注射100mg，28天为一个周期，第十五天加用1次）或亮丙瑞林（每次肌内注射7.5mg，28天为一个周期）。结果显示，阿巴瑞克组中78%的患者在治疗后第七天达到去势效果，而亮丙瑞林组中却无一例于同期达到去势效果。另外，在治疗一个周期后，阿巴瑞克组患者的血清PSA值降低现象明显多于亮丙瑞林组。

另一项比较阿巴瑞克与雄激素完全阻断的Ⅲ期临床试验进一步证明了阿巴瑞克的作用。该试验将255例晚期前列腺癌患者随机分组，给予亮丙瑞林与比卡鲁胺（bicalutamide）联合治疗或阿巴瑞克治疗。结果表明，两组患者治疗后血清PSA的降低速度相同；阿巴瑞克组中71%的患者在治疗第十五天达到去势效果且未出现睾酮峰，而联合治疗组中仅21%的患者在治疗第十五天达到去势效果，且14%的患者出现睾酮释放峰。

鉴于阿巴瑞克的有效性与安全性，美国食品药物管理局（FDA）已于2003年批准阿巴瑞克作为晚期前列腺癌的一线内分泌治疗药物。尽管阿巴瑞克所产生的男性性功能方面的毒副作用较小，但患者对阿巴瑞克过敏反应（低血压及昏厥）的发生率随使用时间的延长而增加。

抗雄激素治疗

抗雄激素药物与雄激素受体具有强亲合力，这类药物能使雄激素无法与前列腺正常细胞及肿瘤细胞的受体结合，从而降低睾酮和双氢睾酮对前列腺癌细胞生长的促进作用。目前在美国多使用非甾体类抗雄激素药物，主要包括氟他胺（flutamide）和比卡鲁胺（vbicalutamide），但至今尚无直接比较这两种药物的随机临床试验；而欧洲多使用甾体类抗雄激素药物环丙孕酮（cyproterone acetate, CPA）。

氟他胺

氟他胺在体内的半衰期仅5小时，但其体内活性代谢物二氢氟他胺的半衰期超过9小时。目前氟他胺的建议用量为每8小时250mg，其常见毒副作用包括腹泻、恶心、呕吐及乳头疼痛等。尽管氟他胺导致的严重肝损伤较罕见，但临床上仍建议定期对患者进行转氨酶检测。

一项发表于《欧洲癌症杂志》的随机临床试验将104例转移性前列腺癌患者随机分组后，分别给予氟他胺治疗或施以双侧睾丸切除术，结果显示两组患者的PSA中位进展期分别为370天与396天，两组间无明显差异。然而，一些近期发表的随机试验及荟萃分析结果却显示，单独使用氟他胺治疗的患者可能较早出现肿瘤进展现象。

比卡鲁胺

比卡鲁胺在体内的半衰期为5～6天。比卡鲁胺对晚期前列腺癌患者生活质量的改善、血清前列腺特异抗原控制率及症状缓解效果与氟他胺类似，但其肝毒性及其他毒副作用低于氟他胺。早期的Ⅱ期临床试验显示低剂量（50mg/d）比卡鲁胺对未接受过内分泌治疗的晚期前列腺癌患者有明显的治疗作用，但Ⅲ期随机临床试验结果显示，接受50mg/d的单药比卡鲁胺治疗的患者在症状缓解、血清PSA值下降与肿瘤进展期、中位生存期等指标上均劣于手术去势、LHRH-a或雄激素完全阻断治疗。比较高剂量（150mg/d）比卡鲁胺与其他药物或手术去势手段的随机临床试验的结果，也证明其对转移性前列腺癌的治疗效果较差。另一项大型多国协作的随机试验结果证实，与安慰剂相比，高剂量比卡鲁胺可降低患者的总存活率。

环丙孕酮（CPA）为甾体类抗雄激素药物，疗效与氟他胺和DES相似，但毒副作用较低。欧洲的一项针对525例未曾接受内分泌治疗的转移性前列腺癌患者的Ⅲ期临床试验显示，CPA治疗组的中位肿瘤进展期次于戈舍瑞林治疗组和两者联合治疗组，但此项研究并未报道患者的生存数据。尽管CPA的毒副作用较小，但长期使用仍可影响肝功能。

雄激素完全阻断治疗

尽管肾上腺仅分泌体内约10%的雄激素，且双侧肾上腺切除对晚期前列腺癌患者的症状并无明显改善，但肾上腺分泌的少量睾酮对前列腺癌细胞的增殖具有重要作用。LHRH类似物和非甾体类抗雄激素药物联合使用，即雄激素完全阻断（CAB）治疗，可彻底阻断体内睾酮对前列腺癌细胞的生长促进作用进而提高晚期前列腺癌的治疗效果，然而迄今CAB治疗是否较单一内分泌治疗更为有效尚存争议。

四项欧美及亚洲的大型随机临床试验结果显示，雄激素完全阻断治疗较使用单一药物的雄激素阻断治疗更为有效。美国联合肿瘤治疗协作组的INT-0036试验将603例未接受任何内分泌治疗的转移性前列腺癌患者随机分组后，分别给予醋酸亮丙瑞林与氟他胺（试验组）或醋酸亮丙瑞林与安慰剂治疗（对照组），结果显示接受联合药物治疗者的疾病无进展生存期为17个月，优于对照组的14个月；总生存期为36个月，优于对照组的28个月。肿瘤负荷低且总体健康状态良好的患者经联合药物治疗后的总存活率获益尤为明显。

日本的一项旨在比较LHRH类似物与LHRH类似物+比卡鲁胺（80mg/d）的随机临床试验初期结果显示，先前未接受任何治疗的局部晚期或转移性前列腺癌患者在接受CAB治疗后失效间隔时间（time to failure）为117周，明显高于仅接受LHRH类似物治疗的9周。但两组患者的总存活率并无显著差异。另外两项源于欧洲的Ⅲ期临床试验，也同样证明了以戈舍瑞林+氟他胺或手术去势+尼鲁米特为方案的雄激素完全阻断治疗较单一手术去势治疗更为有效。

尽管上述四项试验证实了CAB的有效性，但几项类似的协作组试验却得到了不同的结果。其中样本数最大的美国联合肿瘤治疗协作组的INT-0105试验随机对1371例转移性前列腺癌患者施以手术治疗（对照组）或手术治疗+氟他胺治疗（试验组），结果显示两种方案的治疗后失效间隔时间及总存活率并无显著差异，而试验组患者出现的毒副作用（腹泻、情绪波动及降低生活质量）则明显增加。

鉴于上述试验的不同结论，各前列腺癌治疗协作组开展了旨在比较雄激素完全阻断治疗与单一去势治疗的荟萃分析。其中两项较具影响力的分析包括Cochrane系统评价资料库的荟萃分析（cochrane database of systemic review）与前列腺癌协作组（Prostate Cancer Trialists’ Collaborative Group）分析。两项分析的结果均显示雄激素完全阻断治疗可小幅提高晚期前列腺癌患者的5年存活率。

Cochrane荟萃分析包含了二十项临床随机试验的6320例患者（其中包括了美国的INT-0105试验）。结果显示，同单一的药物或手术去势相比，接受雄激素完全阻断治疗患者的5年存活率明显提高[优势比（OR）1.29，95%可信区间（CI）为1.11～1.5]，但治疗引起的并发症及治疗中断率较高。

前列腺癌协作组的荟萃分析是迄今最具规模的比较雄激素完全阻断治疗与单一去势治疗的荟萃分析，包括了27项临床随机试验的8275例局部晚期或转移性前列腺癌患者，但该分析未包括INT—0105试验。分析结果显示，接受雄激素完全阻断治疗患者的5年存活率为25.4%，略高于仅接受单一药物或手术去势者的23.6%，差异未达统计学意义。

转移性前列腺癌的二线内分泌治疗

虽然雄激素剥脱治疗对转移性前列腺癌的有效率达80%～90%，但经过18～24个月的治疗后，几乎均会发生疾病进展（形成激素非依赖性前列腺癌），提示进一步常规内分泌治疗失败。早期的激素非依赖性是因基因突变、过度表达或辅助因子异常表达导致雄激素受体的敏感性增加，从而使雄激素受体（androgen receptor）变得“超敏感”，故体内DHT水平尽管很低，甚至使用抗雄激素治疗，AR的“超敏感”仍能刺激肿瘤细胞生长。

对初始内分泌治疗失败后的激素非依赖性的前列腺癌仍可给予二线内分泌治疗，治疗方式包括：雄激素药物的撤停、抗雄激素药物、雌激素和孕激素、P450酶抑制剂及糖皮质激素治疗。上述二线内分泌治疗方案的疗效尚未经Ⅲ期临床随机试验证实。对初始ADT失败后肿瘤进展缓慢且预期生存期较长的患者，可继续抑制睾酮治疗并观察；而对肿瘤进展快的患者则需使用化疗。

抗雄激素药物的撤停措施

抗雄激素药物撤停反应的机制尚未清楚。有学者认为是雄激素受体突变导致抗雄激素药物对前列腺肿瘤细胞产生相反的作用，在体外实验中观察到甾体类和非甾体类抗雄激素药物能刺激LNCaP细胞（雄激素受体的激素结合区发生突变的前列腺癌细胞株）的生长。1993年Scher和Kelly等报道了雄激素完全阻断治疗后肿瘤进展患者停用抗雄激素药物后血清PSA值降低，即“抗雄激素撤停综合征”。35例经雄激素完全阻断后肿瘤进展的患者停用了抗雄激素药物，其中10例（29%）患者出现血清PSA值下降超过50%，且疗效维持了2～10个月（平均5个月）。血清PSA值下降的同时骨痛也得到缓解，但仅1例患者出现客观上的肿瘤缩小。雄激素完全阻断治疗失败的前列腺癌患者停用氟他胺后，血清PSA值明显下降者通常不超过20%，部分患者症状改善或肿瘤退缩，但有效期较短（仅4～6个月）。

任何抗雄激素药物停药后均可能发生“撤停综合征”。对初始雄激素剥脱治疗后肿瘤进展的患者，公认的首选治疗是停用抗雄激素药物或使用其他二线内分泌治疗，在对撤停反应无足够观察时间的前提下，不应进行下一步的治疗，观察时间主要根据药物的半衰期，如氟他胺半衰期较短（5小时），撤药反应发生在1～2周；而尼鲁米特和比卡鲁胺半衰期较长，分别为56小时和1周，停药3～6周后血清PSA值可能无下降。

抗雄激素药物

因各类抗雄激素药物对雄激素受体的作用不同，对初始抗雄激素药物或雄激素完全阻断治疗失败的患者仍可使用其他替代的抗雄激素药物治疗。

一项包括209例初始内分泌治疗（睾丸切除术、雌激素或LHRH-a）失败后使用氟他胺作为二线内分泌治疗的非随机临床试验结果显示，氟他胺作为二线治疗总有效率为35%，患者的平均缓解期为24个月。但目前在转移性前列腺癌中尚未证明氟他胺较其他二线内分泌治疗更具有优越性。EORTC的一项Ⅲ期临床试验将201例初始雄激素剥脱治疗后疾病进展的前列腺癌患者随机分组后给予氟他胺（250mg，3次/d）或泼尼松（5mg，4次/d）治疗。分析结果显示，两组病例的患者总生存期、主观有效率、生还缓解率、治疗有效时间及肿瘤进展时间均无明显差别，但泼尼松治疗组出现疼痛、疲劳、厌食、胃肠道反应等毒副作用较少，且患者生活质量更佳。

与氟他胺相比，比卡鲁胺与雄激素受体的结合力更强，为氟他胺的2～4倍，且比卡鲁胺对突变或超敏的雄激素受体仍有拮抗作用，故氟他胺治疗失败者应用比卡鲁胺治疗仍可能有效。多项临床试验评估了比卡鲁胺治疗激素非依赖性前列腺癌的疗效：Scher等以比卡鲁胺（200mg/d）治疗了51例该类患者，其中12例（24%）经治疗后血清PSA值下降50%以上。入组该试验的患者中26例初始治疗药物为氟他胺，其中10例（38%）经比卡鲁胺治疗后血清PSA值明显下降；另一项由美国西南肿瘤治疗协作组（SWOG）完成的临床试验中，52例一线内分泌治疗失败的前列腺癌患者接受了比卡鲁胺治疗（150mg，1