前列腺癌局部治疗后前列腺特异抗原升高的处理策略

作者：姜启全  陆嘉德

·  前列腺特异抗原（PSA）是一项具高敏感性与特异性的前列腺癌特异性标记物，目前已被广泛使用于前列腺癌的普查与根治后随访

·  前列腺癌根治后的生化复发（单纯生化复发）是常见的临床现象，其定义因治疗方式的不同而各异且临床意义尚未明确

·  对前列腺癌根治后生化复发者应首先判断肿瘤复发的范围：未曾接受去雄激素治疗的复发者放射性核素骨扫描与盆腔CT检查的阳性率约10%；放射性核素¹¹¹In成像具较高的敏感性、特异性及准确性；肛门指检与直肠内线圈MRI有助于确定根治手术后有无前列腺窝复发或放疗后前列腺外侵犯

·  前列腺癌生化复发的治疗策略因初始治疗手段的不同而各异：前列腺根治性切除后仅血清PSA值升高且无远处转移者经根治剂量挽救性放疗（≥64Gy）后的长期肿瘤控制率约50%；若前列腺切除时患者具不利预后因素或血清前列腺特异抗原倍增时间迅速，挽救性放疗前使用新辅助去雄激素治疗可能提高疗效；挽救性手术仅适用于病理确诊的前列腺癌根治放疗后的局部复发

·  无法行局部挽救性治疗的前列腺癌生化复发者，可以考虑去雄激素治疗。虽然内分泌治疗的最佳时机尚未确定，但临床上倾向于尽早治疗

前列腺特异性抗原（prostate specific antigen, PSA）是一种具高敏感性与特异性的前列腺癌肿瘤标记物，它的应用已使前列腺癌的临床表现及治疗发生了重大的改变：早期局限性前列腺癌病例大量增加及转移性肿瘤明显减少；可根治病例增加；临床局限性肿瘤术后病理分期上升比例下降；前列腺相关死亡率降低。此外，血清PSA还是重要的预后因子之一，血清PSA值与疗效相关。

尽管前列腺癌局部治疗后是否应进行长期血清PSA监测的价值尚无定论，但近年来血清PSA还是被广泛用于前列腺癌局部治疗后的复查。早期局限性前列腺癌治疗后常规监测血清PSA的过程中可能出现生化复发，即血清PSA值升高但不伴进展性前列腺癌的症状或体征。这一常见的临床现象多发生于健康状况良好的较年轻人群。目前对如何根据血清PSA值定义肿瘤进展并给予相应治疗尚存在较大争议。

前列腺癌生化复发的定义及临床意义

局限性前列腺癌的局部根治性治疗包括根治性前列腺切除术与放疗，前列腺癌生化复发的定义因治疗方式的不同而各异。

前列腺切除术后的生化复发

因根治性前列腺切除术已将前列腺完整切除，因此一旦术后以标准免疫测定法在血清中人能检测到血清PSA，则提示有残留的前列腺组织；若血清PSA值一直未下降至无法检测水平或术后很快升高，通常提示肿瘤可能已扩散；若血清PSA值于术后2～4年内维持无法检测水平但此后逐渐升高，则提示前列腺窝孤立性局部复发。

然而，确定前列腺肿瘤残留或复发的血清PSA的阈值尚未统一。欧洲目前使用的统一标准为术后连续2次血清PSA值≥0.2µg/L，而Amling等在回顾性分析了2782例完成根治性切除的局限性（cT1 – T2）病例后发现，前列腺癌生化复发的最佳阈值应为单次血清PSA值≥0.4µg/L。此外，尚未被普遍采用的超敏感PSA免疫测定法（ultrasensitive PSA immunoassays）较常规测定法可更准确地检测血清PSA值，并能检测到血清中低于0.01µg/L浓度的PSA。该诊断方法可能有助于预测预后，并及早诊断术后肿瘤的复发。

前列腺癌放疗后的生化复发

前列腺癌放疗后生化复发的定义较复杂。就放射生物学角度而言，放疗后的细胞死亡通常发生在有丝分裂后，因大多数前列腺癌细胞的倍增时间较长，故放疗后癌细胞的死亡通常需经一段时间。放疗后临床局限性前列腺癌患者的血清PSA值降至谷值的中位时间通常超过18个月，且时有波动，尤其在使用组织间近距离插植放疗后。

1997年，美国肿瘤放射治疗学会（ASTRO）专家组对放疗后生化复发的定义达成下列共识：（1）放疗结束后2年内每3～4个月测定1次血清PSA，2年后每6个月测定1次；血清PSA值连续3次升高或单次血清PSA值明显升高以致患者需接受去雄激素治疗则认定为肿瘤复发；复发时间去放疗后血清PSA谷值与连续3次增高中首次增高的中位时间；（2）在临床试验中生化复发是一个较理想的早期观察指标，但不应作为再次治疗的依据；（3）任何水平的生化复发均不能用于判断临床肿瘤进展或患者存活期的依据；（4）血清PSA谷值是判断预后的重要因子，但尚无一个确切的阈值能判断治疗成功与否。ASTRO的这一共识尚未被普遍应用，其主要缺陷在于未考虑到下列问题：实验室检查的编译和标准误差；与随访间隔时间有关的血清PSA值升高的时间范围过大；以回溯法确定治疗失败时间存在偏差；有其他敏感性和特异性更高的定义标准；与术后或近距离插植放疗后生化复发的标准不完全一致。一组局限性前列腺癌单一放疗后的回顾性分析提示，该标准的敏感性与特异性可能并不理想。因此，ASTRO的放疗后生化复发定义尚需完善以及前瞻性临床试验数据的证实。

前列腺癌生化复发的病程

尽管前列腺癌根治后生化复发是评判手术与放疗疗效的合理观察指标，但其临床意义尚不明确。生化复发本身并不等同临床复发或进展，部分前列腺癌患者在被确诊为生化复发后多年未发生临床局部复发或转移。另外，生化复发与肿瘤相关病死率的关系亦未明确。Jhaveri等分析了1132例接受前列腺根治术的患者数据后发现，术后生化复发（指血清PSA值≥0.2µg/L）与无生化复发者的10年总存活率无明显差异（88%∶93%，P=0.94）。约翰·霍浦金斯大学附属医院（Jhons Hopkins Medical Center）的资料显示，在该院治疗的1997例接受根治性切除的前列腺癌患者中有315例（15%）发生单纯的生化复发，其中304例在被证实临床转移前未接受任何治疗。这些患者中仅103例（34%）在随访中被证实出现临床进展或转移，且血清PSA值升高至出现临床转移的中位时间达8年之久。

前列腺特异抗原倍增时间

前列腺特异抗原倍增时间是前列腺癌局部根治后生化复发者重要的预后指标，根治后其倍增时间较短者发生远处转移的时间也较短，且始于前列腺癌的危险较高，该类患者应尽早接受去雄激素治疗。D’Amico等报道的一项包括8669例临床局限性或局部进展性前列腺癌（手术治疗5918例，放疗2751例）的研究发现，前列腺特异抗原倍增时间不足3个月者的病死率是其余患者的20倍，因此作者建议对该类患者应尽早给予去雄激素治疗。继上述报道后，Zhou等对该组患者中出现生化复发的1159例（手术治疗498例，放疗661例）作了进一步分析，结果提示前列腺特异抗原倍µµ增时间结合Gleason评分，可更有效地预测放疗后生化复发者的前列腺癌相关死亡危险；放疗后前列腺特异抗原倍增时间＜3个月，且Gleason评分＞或≤7分的生化复发者，5年肿瘤相关病死率分别为75%与35%；若前列腺特异抗原倍增时间≥3个月，则肿瘤相关病死率分别为15%与4%。另一项包括了1136例经放疗或手术的局限性前列腺癌患者的回顾性分析结果表明，前列腺特异抗原倍增时间不足1年的生化复发者10年内始于前列腺癌的危险相对较高：10内始于前列腺癌者的中位前列腺特异抗原倍增时间为0.8年（0.5～1.4年），而存活者或非因前列腺癌死亡者的前列腺特异抗原倍增时间超过1年或治疗后血清PSA值未增高。

前列腺癌根治后血清PSA值升高者的诊断与检查

局部治疗后生化复发的前列腺癌患者诊断与检查的首要目的为明确复发肿瘤的范围（局限复发或全身转移）。目前常用的检查手段包括放射性核素骨扫描、腹盆腔CT、¹¹¹In放射性核素成像、经直肠超声检查（transrectal ultrasound, TRUS）、直肠内线圈MRI（ecMRI）与正电子发射断层扫描（PET）。

放射性核素骨扫描与腹、盆腔CT

前列腺癌局部治疗后出现血清PSA值升高者通常接受腹、盆腔CT与放射性核素骨扫描以排除临床复发或骨转移，但在未接受过去雄激素治疗的早期单纯生化复发者中，骨扫描的阳性率仅10%。Kane等报道的一组回顾性分析中，132例前列腺癌根治性手术后出现生化复发（≥0.2µg/L），复发者的骨扫描阳性率仅9.4%，骨扫描真阳性者的平均血清PSA值及其升高速率分别为61.3µg/L±71.2µg/L(1.3～123µg/L)与22.1µg/(L·月) ±24.7µg/(L·月) [0.14µg/(L·月)～60.0µg/(L·月)]，仅2例患者的血清PSA值升高速率＜0.5µg/（(L·月)）。在另一项回顾性分析中，Dotan等报道了239例前列腺切除术后生化复发病例，所有患者均未接受过去雄激素治疗。该组病例共完成了414次放射性核素骨扫描，骨转移的阳性率仅14.5%。血清PSA值在0～10µg/L、10.1～20µg/L、20.1～50µg/L和＞50µg/L的患者骨扫描的阳性率分别为4%、36%、50%与79%（P=0.04），且血清PSA值升高的速率与放射性核素骨扫描的阳性率明显相关。基于上述试验结果，临床上可选择性地对血清PSA值超过10µg/L的患者基于放射性核素骨扫描或CT检查。

单纯生化复发的前列腺癌患者的腹、盆腔CT检查的阳性率同样较低，Kane等的报道中CT阳性率仅为14%。腹、盆腔CT检测微小复发肿瘤的敏感性非常有限，一项包括22例前列腺切除术后活检证实盆腔复发者的研究中，CT检查发现盆腔复发仅8例（36%），9例（41%）CT检查未发现肿瘤复发灶从而导致肿瘤分期下降，其余5例CT结果不确定。

¹¹¹In放射性核素成像

¹¹¹In卡罗单抗喷地肽放射性核素成像（ProstaScint®成像）是基于前列腺特异性膜抗原的单克隆抗体放射免疫成像技术，可用于检测前列腺癌盆腔淋巴结转移。该检查具较高的敏感性（75%）、特异性（86%）和准确性（71%），并已被美国FDA批准应用于确定前列腺切除后单纯生化复发者的临床复发部位（确定局部复发或远处转移）。

一项综合15个治疗中心的2154例经根治性治疗后前列腺癌患者（其中包括前列腺切除后血清PSA值升高1225例，放疗后血清PSA值升高340例）的2290次放射性核素成像的回顾性分析结果显示，前列腺癌根治性切除后血清PSA值升高者中前列腺窝的放射性核素成像阳性率为65.7%，放疗后血清PSA值升高中前列腺区的阳性率为70.9%，且前列腺局部治疗（前列腺切除术或放疗）后前列腺区域的阳性率与血清PSA值明显相关。

放射性核素成像结果与补救性治疗疗效的相关性尚未明确。目前的临床应用主要针对检测潜在的前列腺外转移灶，并帮助确定是否给予局部治疗后复发性患者的补救治疗。

经直肠超声检查

经直肠超声检查（常同时进行活检）可明确前列腺癌生化复发患者的局部复发部位并为进一步局部治疗提供依据。经直肠超声检查的阳性预测值在50%～95%。

根治性放疗后出现单纯局部复发的前列腺癌患者，经直肠超声检查引导下活检可能遗漏前列腺内的活动性病变，因此通常无法明确复发部位。一项包括了90例放疗失败后接受补救性前列腺切除术患者的研究中，经直肠超声检查的假阳性率为46%，因此放疗后患者通常是根据血清PSA检测与影像学结果来确定是否应接受补救性前列腺切除。ASTRO专家组认为，放疗后血清PSA值she年糕的患者不必常规进行前列腺活检，对需接受挽救性前列腺切除或其他局部补救性治疗的患者则建议行经直肠超声检查引导下活检从病理上确认局部复发灶。放疗后的活检应在治疗结束后至少18个月后进行。

前列腺癌根治性切除后生化复发者是否应接受常规经直肠超声检查活检尚有争议。旧金山加州大学的研究者提倡在血清PSA值升高但放射性核素骨扫描阴性患者的前列腺窝或吻合处进行常规活检，以决定是否给予患者补救性放疗。Connolly等分析了114例前列腺癌根治切除后单纯血清PSA值升高的病例，在156次经直肠超声检查引导下活检中61例（53.5%）病理证实为局部复发，其中1/3的患者需要进行一次以上的活检。另有学者建议对术后血清PSA值升高者应用直肠指检，以确定是否给予患者经直肠超声检查引导下活检。一项包括了41例前列腺切除后血清PSA值≥0.4µg/L的患者并进行了62次经直肠超声检查活检的研究中，一次或一次以上活检的阳性率分别为39%与59%。指检触及病灶患者的活检阳性率均高于指检和经直肠超声检查正常者（78%∶23%）。因此，若在指检与经直肠超声检查均显正常的情况下，无需对前列腺吻合处常规进行活检。

直肠内线圈MRI

前列腺和盆腔直肠内线圈MRI检查是评估前列腺癌生化复发者有无局部复发的另一种有效手段。在一项包括41例前列腺癌的前瞻性研究中，35例在根治性前列腺切除后被怀疑局部复发（31例血清PSA值≥0.4µg/L，4例肛门指检异常），6例患者无复发病状（对照组）。经直肠内线圈MRI检查后分析显示，31例血清PSA值升高者的MRI检查结果均呈阳性，4例肛门指检异常者与6例对照组患者的MRI检查结果均呈阴性。故一旦以血清PSA值为确诊手段，直肠内线圈MRI检查的敏感性与特异性均达100%。但因目前该检查设备尚未普及，其在定位前列腺癌复发灶中的临床应用价值有待进一步探讨。

PET成像

正电子（FDG- - PET）成像在复发性前列腺癌诊断中的应用尚存争议。对血清PSA值较低或血清PSA值升高速率缓慢的患者，PET成像的临床价值有限。FDG – PET用于前列腺癌局部治疗后血清PSA值升高者的一个主要原因为：FDG由肾脏分泌并在膀胱中积聚，导致低位盆腔伪像易掩盖前列腺窝和盆腔淋巴结的成像。虽然临床上引入新的三维图像重建技术可以减少这一现象，但仍无法完全消除伪像。

前列腺癌局部治疗后单纯生化复发的治疗策略

前列腺癌局部治疗（前列腺根治性切除或根治性放疗）后单纯PSA复发的治疗策略因初始治疗的方法各异。前列腺根治性切除后单纯生化复发的治疗选择包括：前列腺窝外照射（external beam radiotherapy, ETRT）；传统的去雄激素治疗（睾丸切除或使用促黄体生成素释放激素类似物或联合治疗）；非传统的内分泌治疗（间歇性去雄激素治疗，单药抗雄激素治疗，抗雄激素和5 – α还原酶抑制剂联合治疗）与等待观察。根治性放疗后复发的前列腺癌的治疗选择则包括：挽救性前列腺切除术；冷冻治疗；近距离插植放疗；内分泌治疗与等待观察。由于受到邻近正常组织对放射耐受性的限制，外照射后复发的患者通常不建议作再程外放射治疗。

前列腺癌根治性切除后的挽救性治疗

前列腺癌根治性切除后复发肿瘤局限于前列腺窝者可选择挽救性放疗。若患者前列腺切除术后早期即有血清PSA值迅速升高（尤其是前列腺特异抗原倍增时间少于3个月），通常表明肿瘤可能已扩散，因此不能行挽救性放疗；相反，若血清PSA值在2～4年内维持不能测出水平后逐渐升高，则前列腺窝孤立局部复发的可能性较大。最适合挽救性放疗的患者为发病初期无不利预后病理因素（Gleason评分＜8分，无精囊及盆腔淋巴结侵犯）、复发时血清PSA值≤1.5µg/L，且前列腺切除术后无生化复发间隔期至少1年。

对前列腺癌根治性切除后较局限的复发肿瘤应给予根治剂量的放疗，以消除残余或复发肿瘤，从而达到肿瘤的长期控制。因目前尚无随机临床试验数据的支持，对术后生化复发者给予放疗是否可提高患者的存活率尚未明确。目前已知的相关预后因素包括：治疗前的血清PSA值与挽救性放疗时血清PSA值（若血清PSA值介于0.5～