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前列腺癌初始治疗后的随访及治疗策略 |
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| 前列腺癌初始治疗后的随访及治疗策略 | |
| 作者：陆嘉德 文章来源：《常见恶性肿瘤治疗进展》 点击数： 更新时间：2008-6-6 | |
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作者：陆嘉德 姜启全 · 前列腺癌患者完成根治性治疗后需接受定期随访，以便及时诊断进而治疗由治疗引起的并发症或复发性疾病 · 对侵袭性不高的高龄（70岁以上）前列腺癌患者，或其他重大疾病且预期寿命低于10年的患者可考虑不予立即进行积极治疗而行等待观察，但最佳随访方案尚未明确 · 对前列腺癌治疗后的随访及检查方案目前尚无标准方案，因此临床应用的随访及检查方案通常依据欧美权威肿瘤研究机构的专家共识 · 内分泌治疗是对远处转移性复发患者的首选治疗方案。目前临床上通常建议该类患者及早接受内分泌治疗 · 晚期患者随访时的重要内容：监测内分泌治疗的毒副作用；接受内分泌治疗的所有患者均应服用钙剂和维生素D 随着血清前列腺特异抗原检查在前列腺癌的普查、诊断与随访过程中应用的日益普及，近年来前列腺癌的诊治模式发生了显著的变化。根据美国国立癌症中心的监测、流行病学调查最终结果（Surveillance, Epidemiology and End Resutts, SEER）汇集的数据显示，前列腺癌的平均初诊年龄在1990年至1994年间从72岁下降至69岁，同时远处转移的发生率下降了近50%。另据美国国家癌症数据库的资料分析，1998年确诊的前列腺癌患者中约80%为AJCC分期的Ⅰ或Ⅱ期，且近70%在初诊时未出现临床症状。随着前列腺诊断时的分期以及患者年龄分布的改变，其临床治疗模式也发生了显著的变化，逐渐由主要针对远处转移的姑息治疗的模式，转变为局部根治性治疗的模式。 前列腺癌的早期诊断有助于较低龄的患者（≤70岁）及早接受根治性治疗。目前前列腺癌的根治性治疗手段主要为根治性前列腺切除与根治性放疗，（包括外照射与组织间插植放疗）。尽管两种治疗手段对早期前列腺癌的疗效明确，但均具较大的局部损伤性。 接受根治性治疗的前列腺癌患者完成治疗后需接受定期随访，以便及时诊断以治疗因治疗引起的并发症或复发性疾病。目前临床试验结果已表明，因前列腺癌具有较显著的生物惰性，部分患者在未接受积极治疗的情况下，总存活期与健康的同龄人相比无明显差异。因此，这部分患者可选择延期治疗，但应密切随访与监测，也即等待观察。对选择接受等待观察者需密切监测疾病进展所导致的并发症，并根据出现的临床症状，如对因转移引起的骨骼疼痛等给予姑息治疗。 由于目前尚缺乏针对前列腺癌根治后随访或等待观察方案的随机临床试验，迄今前列腺癌的最佳随访策略尚未完全明朗。 等待观察 前列腺癌的等待观察指患者被确诊后仅接受密切随访与观察而不进行积极治疗（如手术、放疗或内分泌治疗）的策略。由于许多前列腺肿瘤具生物惰性表现，因此对侵袭性低[如：直肠检查正常或轻微异常、原发肿瘤Gleason评分较低（≤4分）与血清前列腺特异抗原值升高缓慢（每年升高＜1µg/L＝）]的高龄（70岁以上）患者，或伴有其他重大疾病且预期寿命低于10年者可考虑不予立即进行积极治疗而行等待观察。 由北欧前列腺癌协作组完成并于2005年发表在美国《新英格兰医学杂志》上的一项随机临床试验，直接比较了早期前列腺癌根治性切除与等待观察的结果。该试验将695例T1b及T2期前列腺癌患者（约80%患者Gleason评分≤7分）随机分组后分别给予根治性前列腺切除（治疗组）或等待观察（观察组），入组患者的中位年龄为65岁。中位随访8年后分析显示，尽管治疗组患者的肿瘤局部进展率与远处转移率皆明显低于观察组，但两组患者的总存活率无显著差异，5年、10年前列腺癌相关病死率分别为2%与5.3%。 虽然等待观察可避免治疗导致的毒副作用，但前列腺癌本身可引起诸如尿路梗阻与阳痿等症状，因此接受等待观察须积极配合临床医师密切监测疾病进展以及可能导致的并发症。上述北欧的前列腺癌协作组试验对入组患者的生活质量分析后发现，接受根治术或观察的患者阳痿的发生率分别为80%与45%，尿失禁发生率分别为49%与21%，但49%接受观察者在确诊后4年内出现尿路梗阻，明显高于根治切除后的28%。 等待观察可评估前列腺癌进展的速度，并在血清PSA值、体检（包括前列腺肛门指检）以及在Gleason评分出现明显变化时视具体情况决定治疗方案。等待观察可避免对具有生物学惰性的肿瘤（如：高分化与无症状的早期肿瘤）过度治疗，但对接受等待观察的前列腺癌患者须经严格筛选以避免局部中、晚期患者因疾病进展或扩散而延误治疗。通常Gleason评分与血清PSA值较高、有明显体征的患者疾病进展的可能较大。 目前对前列腺癌等待观察的标准随访方案尚未明确。许多欧美学者推荐在随访的第一年内每3个月进行病史采集、体检（包括肛门指检）并测定血清PSA值，若无进展，第一年后随访频率可降低至每4～6个月一次。美国国立综合癌症网络（NCCN）指引则推荐接受等待观察者于第一年内每6个月检测血清前列腺特异抗原并行肛门指检，每年接受1次前列腺穿刺活检以评估疾病进展并排除肿瘤分化的改变。病史与体检应主要针对局部并发症（如尿路梗阻、尿失禁）。等待观察过程中患者无需进行放射性核素骨扫描，盆腔CT扫描或ProstaScint（针对前列腺特异抗原的单克隆抗体造影）扫描。然一旦血清PSA值显著升高（3年内升高1倍或1倍以上）或出现Gleason评分升高至≥7分，则应考虑进一步治疗。 局限性前列腺癌治疗后的随访 肿瘤治疗后进行定期随访的目的在于及早发现局部复发，并及时给予积极治疗，以治愈肿瘤、延长患者的生存期、预防临床症状出现或缓解症状。前列腺癌患者经过初始根治性手术或放疗后也需密切随访，以便对局部或生化复发及时进行干预。部分出现局部或生化复发的前列腺癌患者在进一步局部治疗后可望治愈，大多数患者在复发早期进行内分泌治疗可延长疾病无进展期或生存期。 由于目前对前列腺癌治疗后的随访及检查方案缺乏循征医学的证据，尚缺乏被广泛接受的标准方案，因此临床上使用的随访及检查方案差异较大。一项针对1416位美国泌尿学会（American Urology Association, AUA）成员进行的研究发现，前列腺癌治疗后门诊随访时的主要检查措施通常包括肛门指检、尿常规检查与血清前列腺特异抗原检测。然而，各项检测实施频率的随意性较大。一旦出现血清PSA值升高，大多数学者建议作放射性核素骨扫描或测试前列腺磷酸酯酶以排除骨转移。 由于目前尚缺乏临床试验结果支持的标准随访规范，前列腺癌患者的个人总体健康状况与偏好对随访策略的选择尤为重要。若患者因其他重大疾病而健康状况不佳，即使出现复发可能也不愿接受进一步的积极治疗，对积极的随访与检查可能造成心理负担，并影响患者的生活质量。因此，在制订个性化前列腺癌的随访策略时，必须与患者共同讨论一旦出现生化及临床复发时应采取的治疗方案，以及进一步治疗对患者生存期及生活质量的影响。部分患者可能认为，虽然早期诊断及治疗无体征复发可延长患者的无病生存期，但疗效不足以抵消治疗及其毒副作用对生活质量产生的负面影响，因此他们拒绝接受较积极的随访策略；但部分局部复发的患者经局部治疗后仍有治愈的可能，因此大多数前列腺癌患者经根治性治疗后愿意接受长期随访。 复发性前列腺癌的治疗 针对无症状复发性肿瘤治疗的意义在于提高患者的无病存活率、总存活率或延缓症状的出现。前列腺癌复发后治疗方案的选择取决于复发的部位（局部复发或远处转移）以及初始治疗的手段（根治性前列腺切除、前列腺放疗或全盆腔+前列腺放疗）。无症状的复发性前列腺癌是否需及时治疗目前尚无临床试验结论的支持，但数项Ⅲ期临床试验的亚组分析间接证明了早期诊断并治疗复发性前列腺癌可改善预后。 远处转移性复发 内分泌治疗（去势治疗）是治疗远处转移性复发患者的首选治疗方案，但目前最佳的治疗起始时间尚存争议。尽管该治疗对约90%的复发期患者有效，但仍属姑息性治疗，且大多数患者在2年内出现疾病进展。此外，去势治疗导致的毒副作用会影响患者的生存质量。 两项临床随机试验比较了局部晚期（伴盆腔淋巴结转移）或复发性前列腺癌的早期或延缓去势治疗的疗效。结果均显示及早进行内分泌治疗可延长该类患者的生存期。英国的一项大型多中心试验收治了938例伴盆腔淋巴结转移的局部晚期或无症状的转移性前列腺癌，随机分组后分别立即给予去势治疗，或在症状出现时给予同样方案的治疗。试验结果显示，接受早期治疗者的病理性骨折、脊髓压迫症、尿路梗阻、骨骼转移发生率均降低，未转移患者（M0期）的存活率显著提高（49%∶32%），但伴明显的转移症状并接受早期去势治疗者的存活率未见明显提高（69%∶65%）。美国学者完成的另一项试验：给予入组的98例伴盆腔淋巴结转移的局部晚期前列腺癌根治性前列腺切除与盆腔淋巴结清扫后分组，随机立即给予去势治疗或待患者出现复发症状后给予去势治疗。中位随访7年后分析显示，接受早期去势治疗者的死亡风险与前列腺癌相关病死率均低于延迟接受去势治疗者，无复发存活率（包括无生化复发存活率）显著提高。 上述试验中早期去势治疗的疗效是否同样适用于生化复发（不包括被临床确诊的局部复发）的前列腺癌患者目前尚不明朗，但两项试验均收治了伴盆腔淋巴结转移但无临床转移症状的局部晚期前列腺癌患者。因盆腔淋巴结转移与转移性复发具有高相关性，因此上述结果提示早期发现转移并立即采取治疗措施可能会提高患者的存活率。若无治疗禁忌证，目前建议局部晚期、生化复发（不包括被临床确诊的局部复发）或转移性复发的前列腺癌患者应及早接受内分泌治疗。 根治性前列腺癌切除后的局部复发 根治性前列腺癌切除后确诊为局部复发，对愿意接受积极治疗的患者，可考虑根治性放疗。若复发灶局限于原发病灶范围内，则可针对原前列腺瘤床行补救性放疗，给予根治剂量（≥64Gy，常规放射）的外照射以根除残留或复发的肿瘤。在肿瘤负荷较低（如血清前列腺特异抗原值≤2µg/L）且疾病复发期（time to treatment failure, TTTF）≥12个月的情况下，补救性放疗对肿瘤的局部控制较有效。 补救性放疗对于患者生存期的影响目前尚未明了。相关文献报道：根治术后局部复发者经补救性放疗后5年无生化复发存活率约达50%。因此，对根治性前列腺切除后局部复发的患者应建议做补救性放疗。此外，虽然仅部分生化复发的患者在随访中未出现临床复发，但两种复发通常可存在较长的间期。 根治性放疗后的局部复发 根治性前列腺癌放疗局部复发的最佳治疗方案尚未明确。尽管绝大多数患者于复发时至少已伴亚临床转移，但对部分原发灶复发者行补救性手术切除可能仍具根治作用。在血清前列腺特异抗原检测被广泛应用于随访前，50%的患者接受补救性前列腺癌切除后出现严重的急性术后并发症（如直肠损伤、膀胱颈挛缩、出血、输尿管损伤、膀胱直肠瘘、膀胱会阴瘘、深静脉栓塞、肺栓塞或慢性尿失禁）。近年来的一些临床试验结果显示，根治性放疗仅随访时血清前列腺特异抗原值升高但不具症状的前列腺癌局部复发患者行补救性前列腺切除后，60%～80%的患者可达长期无病生存，且严重的手术并发症发生率较低。 对治疗导致并发症的监测 相关并发症的诊断与治疗是前列腺癌根治后随访最重要的措施之一。前列腺癌根治术后常见并发症包括尿失禁与阳痿；根治性放疗后常见的并发症包括急性膀胱炎、直肠炎、尿失禁与阳痿。尽管两种治疗相关并发症有一定的重叠，但严重程度、发生时间与过程及治疗疗效上均存在差异。前列腺切除后的尿失禁与阳痿的症状随实践推移可能逐渐改善；而放疗后阳痿发生率则逐渐增加。另外，西地那非（sildenafil）对放疗导致的阳痿更加有效。 复发性前列腺癌的治疗 手术或药物去势是被确诊的转移性前列腺癌患者首选的治疗手段。但目前就内分泌治疗的最佳起始实践与方案尚存争议。 内分泌治疗过程中一旦出现疾病进展，则患者的预后较差。激素非依赖性前列腺癌的二线治疗，化疗与抗雄激素药物撤停等的目的，在于缓解症状与改善患者的生活质量。有报道显示，紫杉类药物的花了方案可延长激素非依赖性前列腺癌患者的生存期。 复发性前列腺癌的具体治疗策略详见本章“前列腺癌局部治疗后血清前列腺特异抗原升高的处理策略”“转移性前列腺癌的内分泌治疗”“伴激素抵抗的前列腺癌的化疗方案”。 随访建议 前列腺癌治疗后随访或观察等待期间的主要检查手段为血清前列腺特异抗原（PSA）检测与临床评估，但目前临床上尚缺乏针对前列腺癌治疗后患者随访策略的循证医学证据。又因血清前列腺特异抗原敏感性很高，故在随访中使用影像学检查的意义不大。影像学检查主要用于明确血清PSA值升高而怀疑复发患者的复发部位（骨骼或远处转移）。某些检查对初始治疗后有生化复发迹象的患者明确病灶定位及指导后续治疗有价值。 接受等待观察者 接受等待观察的前列腺癌患者可于随访起始2年内每3个月接受一次病史采集、体检（包括肛门指检）与血清前列腺特异抗原检测，每年接受一次前列腺活检，并根据上述检查的结果决定进一步治疗的方案。病史采集与体检应着重疾病相关的局部并发症（尿路梗阻等）。等待观察过程中通常不建议进行放射性核素骨扫描、盆腔CT等常规影像学检查。 经根治性治疗者 经前列腺根治切除的患者，随访时应接受病史采集、体检（包括肛门指检）及血清前列腺特异抗原检测，但随访的最佳频率尚未明确，目前美国NCCN指南建议局限性前列腺癌患者行根治术后起初5年内每6～12个月随访一次，继以每年一次随访，每年接受一次肛门指检。完成根治性放疗的前列腺癌患者治疗后随访可遵照美国肿瘤放疗学会（ASTRO）专家组共识，3～4个月对患者进行包括病史采集、体检与血清前列腺特异抗原检测的随访。治疗后随访中的一项重要内容是监测治疗导致的并发症（如尿失禁、阳痿）。 接受根治性治疗前列腺癌患者有望通过定期随访及早诊断复发，并及时加以治疗。然而，必须在患者完全了解疗效与毒副作用的情况下，方可决定是否给予补救性治疗。 晚期前列腺癌患者 除了上述前列腺癌治疗后随访中的检测项目，晚期前列腺癌患者随访时的重要内容为监测去势治疗的毒副作用，包括男子乳房女性化、骨钙流失、肌肉萎缩。接受去势治疗的所有患者均应服用钙剂和维生素D。磷酸二钠类药物，如静脉注射帕米磷酸二钠和唑来磷酸二钠可预防接受去势治疗者的治疗相关骨钙流失，同时可减少骨骼意外事件的发生率，并减少骨转移患者对放疗的需求。目前对磷酸二钠类药物使用的最佳时机尚存争议。 已发生转移者 对已发生远处转移的前列腺癌患者，随访应针对疾病进展及去势治疗的长期毒副作用。虽然对转移性前列腺癌患者连续检测血清前列腺特异抗原无助于延长生存期，但血清PSA值升高提示治疗失败，应考虑转换治疗方案。另外稳定的血清前列腺特异抗原监测结果提示治疗仍然有效，对患者具安慰作用。影像学检查主要局限于根治后血清前列腺特异抗原升高者。随访时的体检应针对疾病的进展症状，一旦患者出现新症状应立即予以进一步评估（如脊髓压迫症常产生背痛伴泌尿系统症状），或应进行特异性的定向治疗（如对引起疼痛的骨转移病灶进行放疗）。 目前尚无指导随访频率的临床数据，临床上通常为3～4个月对患者进行随访与血清前列腺特异抗原检测。若前列腺特异抗原水平开始升高或患者出现症状，则检测血清前列腺特异抗原的间距还可缩短。 附：前列腺癌根治后的临床检测项目 病史与体检 局限性前列腺癌根治后一旦出现复发，早期通常无明显体征，因此，虽常规体检可评估治疗所导致的并发症，但对及早诊断前列腺癌的复发作用有限。肛门指检在前列腺癌根治性切除后的随访中，对诊断前列腺窝处的局部复发缺乏敏感性。一项研究对63例早期前列腺癌在根治性切除后的肛门指检结果与细针穿刺火箭结果进行比较后发现，29例活检确诊的肿瘤局部复发者中5例肛门指检结果为完全阴性，其余患者的指检结果模棱两可。 在一项较大型的回顾性研究中，501例早期前列腺癌中72例根治术后血清前列腺特异抗原值升高，但其中仅4例肛门指检异常。随着血清前列腺特异抗原监测在前列腺癌根治后随访中的应用，临床上目前通常不建议常规进行肛门指检。 血清前列腺特异抗原检测 血清前列腺特异抗原是具敏感性与特异性的前列腺腺癌肿瘤标记物，95%的进展期前列腺癌的血清前列腺特异抗原升高，故血清前列腺特异抗原检测是前列腺癌根治后随访中的重要监测指标。 前列腺癌根治术后所有前列腺组织均被切除，因此一旦标准免疫测定法在血清中检测到前列腺特异抗原，理论上均提示有前列腺组织残余，并以此可推断有残余或复发的肿瘤组织。根治性放疗后生化失败的定义则较复杂。因放疗后仍有正常前列腺组织残存，且血清PSA值倾向波动型下降，因此血清PSA值虽有下降但通常仍可被检测。 为确立标准的诊断方案以用于疗效研究及指导进一步治疗，美国肿瘤放疗学会（ASTRO）专家组对放疗后前列腺特异抗原复发的定义达成下列共识：（1）放疗结束后2年内每3～4个月测定血清前列腺特异抗原1次，2年后每6个月测定1次；血清PSA值连续3次升高或单次血清PSA值明显升高以致患者需接受去雄激素治疗则认定为肿瘤复发；复发时间取放疗后血清PSA谷值与连续3次升高中首次升高的中位时间；（2）在临床试验中前列腺特异抗原复发是一个较理想的早期观察指标，但不作为再次治疗的依据；（3）任何血清前列腺特异抗原水平的生化复发均不可用于判断临床肿瘤进展或患者的生存期；（4）血清PSA谷值是判断雨后的重要因素，但并没有一个确切的阈值能判断治疗成功与否。美国学术界对ASTRO这一共识的应用尚存争议，其临床价值还需前瞻性临床试验结果的证实。 除了用以定义前列腺癌复发外，生化失败的临床意义目前仍不明确。一项研究结果显示，前列腺癌根治切除后生化复发者的10年存活率与随访中未见血清PSA值升高者相似（分别为88%与93%）。在后续报道中，出现生化复发（定义为血清PSA值＞0.2µg/L）者仅34%在8年内出现转移；转移出现至死亡的中位时间为5年。 目前对最佳的血清前列腺特异抗原检测频率尚未明确。临床上通常建议前列腺癌根治术后2年内每6个月检测1次，2年后每年进行1次检测；接受根治性放疗者的前列腺特异抗原检测频率可遵照美国肿瘤放疗学会专家共识的建议。另有专家建议根据病理分级与疾病分期来调整检测计划。在上述对美国1416为泌尿专科医师进行的调研中发现，前列腺癌确诊后1年、2年、3年与4年内的血清前列腺特异抗原检测频率平均为3.6次、2.8次、2.3次与2.1次。 其他前列腺特异抗原相关指标，如前列腺特异抗原倍增时间与无复发间期，已被用于区分不同种类的生化复发。初始治疗后2年出现前列腺特异抗原复发者与前列腺特异抗原倍增时间较短（少于3个月）者在明确生化复发后长期保持临床无转移的可能性显著降低。关于前列腺特异抗原倍增时间等指标的具体细节可参考前列腺癌局部治疗后前列腺特异抗原升高的处理策略。 放射性核素骨扫描 虽然放射性骨扫描是诊断肿瘤骨转移敏感且可靠的影像学检查，但目前对根治后血清前列腺特异抗原检测为阴性的前列腺癌患者不建议常规使用。一些学者在一项研究中发现，118例前列腺癌患者在根治切除后同时使用放射性核素骨扫描与血清前列腺特异抗原随访，其中9%出现血清前列腺特异抗原值升高但骨扫描结果为阴性，9%伴骨扫描结果异常且血清PSA值升高，7例无血清前列腺特异抗原升高但骨扫描异常或可疑，其余76%的患者两项检测均无异常发现。 若放射性核素骨扫描结果不确定，则血清PSA值可更好地评价临床状况。血清PSA值超过30µg/L时，放射性核素骨扫描的特异性较高。但因绝大多数患者在血清PSA值开始升高时病情即得以评估，因此放射性核素骨扫描的应用目前仅局限于具骨痛症状的患者确定骨骼转移灶。一项针对美国泌尿专科医师就临床实践模式进行的调查结果证实，除非血清PSA值升高或患者出现骨骼转移症状，随访中医师通常不常规推荐骨骼扫描。 经直肠超声与活检 局限性前列腺癌患者根治后通常不单独采用经直肠超声对前列腺或前列腺窝进行常规复查。对生化复发但无远处转移症状者，在考虑行补救性治疗前，可使用经直肠超声与活检证实局部复发，以便指导进一步治疗。 盆腔CT扫描 因CT对盆腔内前列腺癌的小复发灶检测敏感度有限，前列腺癌患者根治后随访通常无需常规进行盆腔CT扫描。一项研究结果显示，22例接受根治性前列腺切除后经活检证实的盆腔内复发患者，盆腔CT扫描结果仅8例（36%）发现复发灶，9例未发现复发灶，其余5例结果为“不确定”。 ProstaScint成像 ProstaScint是一种带放射标记的单克隆抗体。该抗体可特异性地与前列腺特异膜抗原（prostate specific membrane antigen，前列腺癌细胞上存在的一种高度表达的标识物）结合。利用ProstaScint成像时，ProstaScint经静脉注射后随血液到达全身并于前列腺癌细胞结合，使用γ照相机即可检测出由抗体携带的放射性核素，据此确定肿瘤病灶。目前美国FDA已批准其用于前列腺根治切除后仅出现血清前列腺特异抗原升高者以明确复发部位。ProstaScint成像不应作为根治术后的常规监测手段，其主要价值在于鉴别局部复发与远处转移。已确定仅发生局部复发的患者可接受根治性补救治疗。 参考文献略 |
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