内分泌治疗在前列腺癌根治性放疗中的应用

作者：丛思汉  陆嘉德

· 根治性放疗是早期局限性前列腺癌的主要治疗手段之一，其疗效与根治性前列腺切除术相似

· 单一放疗曾是局部中、晚期前列腺癌的唯一有效根治手段。但临床试验结果显示，单一放疗无法有效地控制部分患者的疾病

·  大量临床试验结果已证实内分泌治疗（去雄激素治疗或雄激素完全阻断治疗）对前列腺癌的疗效，放疗与内分泌联合治疗较单一放疗可显著提高对部分前列腺癌的疗效

·  根据治疗前肿瘤的临床表现，前列腺癌的复发危险度可被划分为高危、中危、低危三组；危险度划分有助于确定最佳的联合治疗方案

·  依照D’Amico前列腺癌危险度的分组方案被划分为低危的前列腺癌患者的根治性治疗可仅采用针对前列腺的外照射，无需联合内分泌治疗

·  中危及高危患者通常需接受放疗与内分泌联合治疗，但具体放疗范围与内分泌治疗疗程则应根据盆腔淋巴结转移的风险及危险程度有所差异

·  目前局限性前列腺癌根治性放疗联合内分泌治疗的主要使用戈舍瑞林（4周1次，皮下注射），内分泌治疗起始的第一周应考虑使用氟他胺（250mg，3次/d口服）以改善戈舍瑞林使用初期产生的血清睾酮峰（androgen surge）所导致的症状

局限性前列腺癌目前尚无最佳治疗方案，放疗与根治性前列腺切除术均为早期局限性前列腺癌有效的根治性治疗手段，且疗效相似。放疗是局限性局部中、晚期前列腺癌的最主要根治性治疗措施。然而，20世纪90年代初完成的大量临床试验结果显示，单一放疗无法对某些前列腺癌患者的疾病予以有效控制。

根据根治性治疗前肿瘤的临床表现，可预测前列腺癌的复发的概率，并可将其划分为不同长度的危险组别。目前有多种危险程度的划分方案，其中由D’Amico等于1998年提出的方案被广泛接受。根据D’Amico前列腺癌危险度分组方案，局限性前列腺癌可根据治疗前患者血清PSA值、肿瘤细胞分化（Gleason评分）与临床分期划分为高危、中危与低危三组。

高危组  血清PSA值＞20µg/L、临床分期≥T2c或Gleason评分介于8～10分

中危组  血清PSA值10～20µg/L、临床分期为T2b或Gleason评分为7分

低危组  血清PSA值＜10µg/L、临床分期≤T2a且Gleason评分为≤6分

对前列腺癌复发的危险程度划分可对治疗前有不同临床表现但疗效类似的患者进行归类，这类划分有助于评估预后和制定标准化治疗方案，同时有利于针对某一亚组病例开展临床试验。

20世纪90年代初完成的大量临床试验结果显示，单一放疗通常无法有效控制高危前列腺癌。因前列腺癌细胞的生长依赖雄激素（睾酮），且临床前动物试验结果显示，内分泌联合治疗对前列腺癌有良好疗效，各国际肿瘤治疗协作组开展了多项研究旨在验证内分泌治疗联合放疗（外照射）在高危前列腺癌根治中的疗效。

高危前列腺癌的联合治疗

目前已完成并发表的五项Ⅲ期临床试验及一项荟萃分析比较了单一放疗与放疗联合雄激素剥离治疗的疗效（表7.3 – 1、表7.3 – 2）。其中，美国肿瘤放射治疗协作组（RTOG）与欧洲癌症研究治疗组织（EORTC）完成的三项大样本Ⅲ期临床试验使用了黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂联合抗雄激素药物的雄激素完全阻断内分泌治疗。这一联合方案不仅可阻断睾丸产生睾酮，而且阻断了前列腺癌细胞和正常前列腺细胞上的雄激素受体。

欧洲癌症研究治疗组织完成的EORTC – 22863试验首次证明了放疗联合内分泌治疗，可提高高危前列腺癌患者的存活率。该试验共收治了415例（局部晚期T3期及T4期，占92%）或低分化（WHO病理学分级3）的临床T1期及T2期前列腺癌，入组患者经随机分组后接受了单一放疗或放疗联合去雄激素治疗。EORTC22863试验采用了全盆腔预防性放疗（50Gy）后对前列腺放射推量至70Gy的放疗方案，并于放疗起始日给予患者4周1次、为期3年的戈舍瑞林（皮下注射3.6mg）治疗。结果显示，放疗联合同期及辅助内分泌治疗可明显提高5年肿瘤生化控制率（76%∶45%，P＜0.001）、前列腺癌的相关存活率（94%∶79%，P＜0.001）与患者的总存活率（78%∶62%，P＜0.001）。

美国肿瘤放射治疗协作组（RTOG）完成的两项针对不同类型高危前列腺癌的随机临床试验（RTOG – 8531与RTOG – 8610）获得了类似的结果。RTOG 8531试验的入组标准为临床分期为T1N1、T2N1；T3N0、T3N1，或前列腺根治性切除术后病理分期的T3的病例。该试验入组了945例患者，并随机给予了单一放疗（对照组）或联合放疗与辅助戈舍瑞林治疗（试验组）。放疗方案为对全盆腔预防性放疗后继以前列腺放射推量至65～70Gy。对照组患者一旦治疗失败即接受去雄激素治疗。RTOG – 8531试验的初步分析结果显示，虽然联合治疗仅提高了试验组患者的肿瘤生化控制率，而未提高患者的总存活率，但接受联合治疗方案患者中的Gleason评分高于8分且未接受前列腺根治术者的总存活率较单一放疗显著提高（66%∶55%，P=0.03）。中位随访7.6年后分析显示，联合放疗与内分泌治疗提高了全组病例的总存活率（49%∶55%，P=0.03）。中位随访7.6年后分析显示，联合放疗与内分泌治疗提高了全组病例的总存活率（49%∶39%，P=0.002），存活率的提高在Gleason评分为7～10分的病例群中尤为明显。

RTOG 8610试验则针对了巨块型（T2N0M0、T2N1M0、T4N0M0、T4N1M0）期前列腺癌。入组该试验的456例患者随机接受了单一放疗或放疗联合内分泌治疗（新辅助与同期内分泌治疗各2个月）。放疗方案同RTOG 8531，内分泌治疗方案为戈舍瑞林（4周1次，皮下注射）+氟他胺（口服250mg，每天3次）。中位随访6.7年后分析结果显示，接受联合治疗患者的8年生化控制率（24%∶10%，P＜0.0001）、无远处转移率（66%∶55%，P=0.04）与患者的肿瘤相关存活率（77%∶69%，P=0.05）均显著提高，但联合治疗仅提高了Gleason评分为2～6分患者的总存活率（70%∶52%，P=0.015）。

表7.3-1  高危前列腺癌随机临床试验入组病例的肿瘤特征