局限性前列腺癌的放射治疗

作者：陆嘉德

·  前列腺癌发病率在高发国家每年达到50/10万，尽管我国的前列腺癌发病率远低于欧美国家，但已呈明显上升趋势（尤其沿海发达地区）

·  在过去的30年中，前列腺癌预后明显改善，其主要原因是由于广泛使用前列腺特异抗原（PSA）筛查前列腺癌，使大多数患者在发病早期即被诊断

·  对局限性前列腺癌目前尚无最佳的治疗方案。治疗方式的选择通常根据患者的意愿、经治医师的经验、对病情的诊断以及就诊医院医疗设施而定。

·  放疗是治疗局限性前列腺癌的最主要手段之一，应尽量减少对正常组织的放射剂量，同时给予肿瘤区域高剂量放疗；放疗计划制订时应同时考虑肿瘤组织和正常组织的体积与剂量分布

·  前列腺位居盆腔中，邻近直肠和膀胱，故放疗后最常见的毒副作用为胃肠道和生殖泌尿道反应

·  由于前列腺癌具有多病灶的生物学特点，且目前尚无有效的无创性检测手段确定所有的恶性肿瘤区域；精囊腺及盆腔淋巴结受侵犯的危险性与血清PSA值和Gleason评分相关

·  放疗靶区与放疗方案应该根据精囊腺及盆腔淋巴结受侵犯的危险性制订个体化方案

·  随着计算机技术在放疗中的应用，20年来前列腺癌的放射治疗技术有了长足的发展；目前使用的立体适形放疗、调强放疗、近距离放疗和质子束（proton beam）放疗能使肿瘤受到高剂量放射而保持较低的肿瘤周围正常组织剂量

前列腺癌发病率在高发国家每年可达50/10万，2006年美国前列腺癌的发病人数预计为234 460例，27 350例患者可能因此死亡。尽管我国前列腺癌发病率远低于欧美国家，但已呈明显上升趋势，根据1999年上海市肿瘤发病率统计，前列腺癌的发生率为9.3/10万。在过去的30年中，前列腺癌的预后明显改善，5年总存活率从20世纪70年代的67％大幅提升至目前的99％，其主要原因是广泛使用前列腺特异抗原（PSA）筛查前列腺癌，从而使大多数患者在发病早期即被确诊。

目前局限性前列腺癌的最佳治疗手段尚未明确。早期前列腺癌可以选择放射治疗、手术治疗或等待观察（watchful waiting），手术与放疗的疗效类似。治疗方式的选择通常根据患者的意愿、经治医师的经验、对病情的判断以及就诊医院的医疗设施而决定。

局限性前列腺癌治疗后的疗效评价以及生化复发的定义

目前检测前列腺肿瘤放疗后的缓解程度尚无有效手段。早年治疗成功的定义为局部无进展（主要通过体检或前列腺活检）、无远处转移或无癌症相关性死亡。随着血清前列腺特异抗原检测的广泛应用，对前列腺癌的疗效评估标准发生了显著变化：对治疗后无血清前列腺特异抗原升高的患者被定义为前列腺癌生化无病（biochemically without evidence of disease, bNED）；治疗后仅前列腺特异抗原升高而无临床复发的现象称之为生化复发，目前生化复发已被用作评价疗效的最常用指标之一。

生化复发的定义比较复杂（尤对仅接受放疗者）。放疗后血清前列腺特异抗原一般呈波动性下降，降至谷值（nPSA）的中位时间为18～33个月，组织间插植（近距离）放疗后波动更为明显。放疗后血清前列腺特异抗原下降的速度与复发的危险性无关，且生化复发者不一定出现明显的临床转移，其与肿瘤相关性病死率的关系也未明确。超过25％的患者在放疗结束后12～24个月内，可能出现短暂性血清前列腺特异抗原上升但不发生生化进展。血清前列腺特异抗原谷值（nPSA）是放疗强有力的预后因子。尽管有研究表明，较低的血清前列腺特异抗原谷值与较好的预后相关，但目前尚无一个明确的标准值以区分治疗成功与否。由于nPSA的升高可能预示着复发，故其的相对稳定性至关重要。

放疗后的生化控制期达5年以上者复发的概率相对较小。Shipley等回顾性分析302例放射治疗后的前列腺癌患者发现，bNED维持5年的患者中仅5％的患者在5～8年间复发。回顾性分析结果显示，Shipley等的分析结果与根治性前列腺癌切除的疗效类似。另一项针对446例接受常规分割放疗的前列腺患者的回顾性研究显示，在5年内血清前列腺特异抗原水平低于2µg/L的患者中，超过73％的患者在10年内维持bNED，表明5年内血清前列腺特异抗原值越低，生化控制维持的时间越长。

美国ASTRO对前列腺癌生化复发的定义

为标准化血清前列腺特异抗原水平在放疗疗效中的应用，美国肿瘤放射治疗学协会（ASTRO）专门组织了专家小组具体定义了生化复发及其在评估治疗效果上的作用，并达成下列四项共识：（1）放射治疗结束后2年内每三四个月测定一次血清前列腺特异抗原，2年后每6个月测定一次；肿瘤复发定义为血清前列腺特异抗原连续3次升高或单次血清前列腺特异抗原值明显升高以致患者需要开始采用雄激素剥离治疗；复发时间取值放疗后血清前列腺特异抗原谷值和首次增高（连续3次增高）的中位时间；（2）在临床试验中前列腺特异抗原是较理想的早期观察指标，但不能作为再次治疗的依据；（3）任何血清前列腺特异抗原水平的生化复发均不能确定临床肿瘤进展情况及其生存期；（4）血清前列腺特异抗原谷值（nPSA）是判断预后的重要因子，但尚无确切的阈值来判断治疗的成功与否。nPSA的预后价值与其他治疗前的预后因子相似。

Horwitz等根据ASTRO定义回顾性分析了568例接受放疗的局限性前列腺癌患者后发现，生化复发者的5年的无转移存活率明显降低（74％∶99％）。但ASTRO 制订的这一标准是否为最佳标准尚存争论，已有专家提出需对此标准进行修正。

治疗失败危险程度及其预后分级

在局限性前列腺癌的放疗疗效数据分析的基础上，欧美许多肿瘤治疗中心根据已知的预后因子及疗效和对治疗失败的危险程度及其预后进行分级。其中较具代表性的是美国D’ Amico危险程度分级（表7.2-1）。

表7.2-1  美国D’ Amico危险程度分级

中危者的活检样本中若阳性体积比例低于34％，无生化复发存活率与低危患者相仿；样本中阳性比例超过50％者无生化复发的存活率与高危患者相仿。高危分级预示患者发生生化失败、远处转移及病死的可能性较高。美国的一项综合了44个肿瘤治疗中心7316例临床T1e～T2，N0或NX，M0前列腺癌患者（4946例接受手术，2370例接受放疗）的大型回顾性试验结果显示，接受手术患者前列腺癌相关病死率的相对危险度在高危险组和中度危险组分别为14.2与4.9；接受放疗者高度危险组和中度危险组的相对危险度分别为14.3与5.6。

治疗前PSA上升速率的意义

临床数据表明，治疗前血清前列腺特异抗原上升的速率可较准确地估计局限性前列腺癌放疗后的死亡危险程度。一项临床试验针对13年间359例局限性前列腺癌进行了研究，其中125例患者属于低度危险组，其余患者属于中、高危险度组。根据治疗前血清前列腺特异抗原上升速率分组（每年血清前列腺特异抗原上升速率≤2µg/L或＞2µg/L），在低度危险组内，血清前列腺特异抗原上升速率较快者较上升速率慢者的7年病死率明显增加（19％∶0％）；在中高危患者中两组患者的病死率也因前列腺特异抗原上升速率有显著的差异（24％∶4％）。

根治性手术与根治性放疗的疗效比较

局限性前列腺癌的局部治疗方式包括根治性前列腺切除手术与放射治疗，目前尚无旨在比较两者疗效的随机对照试验，因此仅能参考已发表的观察性数据，但目前已发表的回顾性数据均存有较明显的偏差（如年轻且较健康者多接受手术治疗，而年长者则倾向于选择放疗或支持治疗）。在评价两者的疗效前，根据治疗前各项参数先进行危险性分级将有助于解决数据的缺陷。有试验显示，低危组患者经手术或放疗组后5年的bPFS相似，分别为80％与81％，而高危组中接受高剂量（超过72Gy）放疗者的bPFS与手术组（切缘阴性）类似。因此，一般认为早期前列腺癌根治性放疗和手术结果类似。

局限性前列腺癌的放射治疗

应尽量减少正常组织的放射剂量，同时给予肿瘤区域高剂量放疗。前列腺位居盆腔当中，邻近直肠和膀胱，因此放疗后最常见的毒副作用是胃肠道和生殖泌尿道反应。放疗计划制订时应同时考虑肿瘤组织与正常组织的体积和剂量分布。

由于前列腺癌具有多病灶的生物学特点，且目前尚无有效的无创性检测手段确定所有的恶性肿瘤区域，故放疗靶区应包括整个前列腺，并根据精囊腺受侵情况和区域淋巴结转移情况个体化地制订放疗方案。精囊腺及盆腔淋巴结受侵犯的危险性与血清PSA值以及Gleason评分相关。前列腺癌的淋巴引流是从前列腺周围的淋巴网汇入髂内外淋巴结，所以对盆腔淋巴结转移的高危患者，应采用全盆腔照射以包括全部淋巴引流区。

常规外放射治疗

以往常规外照射仅根据模拟透视镜下的解剖结构确定前列腺及其他靶区组织。近年来CT模拟技术被广泛用于确定放射靶区的范围，但目前已发表的许多常规外照射的试验并未使用CT模拟技术制订的治疗计划。

目前对前列腺癌放疗的剂量及靶区范围还存在争议。一般认为，全盆腔放疗（whole pelvis radiation therapy, WPRT）可减少盆腔淋巴结复发从而减少远处转移率。为验证WPRT的疗效，美国RTOG－9413试验采用了2×2的析因分析，收治了根据Roach公式[淋巴结转移风险＝2/3×PSA + 10×（Gleason评分 －6）]估算盆腔淋巴结转移风险超过15％的1323例临床局限性前列腺癌患者并进行了随机分组研究。入组患者被随机分为两组，分别接受了45～50.4Gy的全盆腔放疗继以针对前列腺的加量放疗（总剂量70.2Gy，1.8Gy/d）和仅针对前列腺的放疗（总剂量70.2Gy，1.8Gy/d）。在分组治疗的基础上将患者进一步随机分为两组，分别在放疗前2个月和放疗同期给予新辅助和同期内分泌治疗（NCHT组，戈舍瑞林或者戈舍瑞林与氟他胺）或放疗后辅助使用相同的药物的内分泌治疗。该研究的中位随访时间为59个月。结果显示，靶区范围的大小以及内分泌治疗与肿瘤进展和生化复发显著相关，但是对存活率无影响。接受全盆腔放疗者的较仅接受放射前列腺者的4年肿瘤无进展存活率明显增加（54％∶47％，P＝0.022），但总存活率相似（84.7％∶84.3％）。全盆腔放疗联合NCHT治疗的最大的获益组为中度危险患者（血清PSA值＜30µg/L且Gleason评分7～10；或血清PSA值≥30且Gleason评分为2～6分）。

对最佳放疗剂量也存在争议，一般认为较高的放疗剂量可提高局控率。Kupelian等对1041名接受了常规外照射的临床局限性前列腺癌患者进行了回顾性研究后发现，接受≥72Gy剂量的患者治疗后5年及8年的无生化复发存活率（biological recurrence free survival, bRFS）分别为87％与87％，明显高于接受放疗剂量＜72Gy剂量组的55％与51％。高剂量放射组8年临床复发率也较低剂量组患者低（5％∶17％）。RTOG协作组的另一项临床研究也获得了类似的结果，该试验综合研究了四项随机对照试验中的1465例局限性前列腺癌的患者后发现，放疗剂量超过66Gy可降低前列腺癌相关的死亡危险率约29％。三维适形放疗及IMRT技术可优化放疗剂量的分布从而提高肿瘤靶区的剂量。一项研究显示，低度危险患者在接受剂量≥75.6Gy的放疗后，5年bRFS明显高于剂量范围在64.8～70.2Gy的患者（90％∶77％）；在中度和高度危险病例中，剂量差异的两组病例的5年bRFS分别是70％∶50％与47％∶21％。高剂量放疗的优越性在预后不佳的患者中尤为明显。一项随机对照试验对局限性前列腺癌（T1～T3）的患者分别给予70G

与78Gy外照射后发现，高剂量组患者的6年bRFS为62％，高于低剂量组的43％，且远处转移率也相对较低。治疗前列腺特异抗原＞10µg/L并接受高剂量治疗的患者无远处转移率为78％，优于低剂量组的88％（P＝0.056），但在治疗前血清PSA值≤10µg/L的患者中这一剂量优势并未体现。试验同时发现，尽管高剂量放疗并不加重急性肠道和膀胱的毒性反应，但增加了后期直肠并发症（26％∶12％），而两组病例的后期放射性膀胱炎均为10％，无显著差异。

常规放疗的疗效

治疗前血清PSA水平、T分期与组织学分级（Gleason评分）对前列腺癌放疗的疗效均有影响（表7.2－2）。

表7.2－2  治疗前血清PSA值与放疗后bRFS的关系

在一个多中心的研究中，4839例T1或T2期前列腺癌患者接受了单纯外照射（剂量≥60Gy），4年和8