摘要

转移性乳癌包括了一群表现各异的疾病，期间各具不同之肿瘤特性及临床表现，这些不同性质产生了对化学治疗、荷尔蒙治疗之不同反应效果。酪氨基酸激酶（tyrosine kinase）为一群调节紧密之蛋白质，在控制细胞增生、代谢、移动、及生存扮演十分重要的角色。过度表现HER 2酪氨基酸激酶蛋白质或过度表达HER 2基因可造成乳癌细胞之增生。贺癌平为一种拟人体化（humanized）的IgG，可结合至HER 2之细胞外区域，导致HER 2/neu过度表现（免疫染色强阳性，即3+）之乳癌缩小，因此证明了HER 2/neu在乳癌治疗上可以做为一重要标的。

过去10年在治疗乳癌有显著的进步，许多新的治疗具有少见的副作用，同时大大改善病人生活品质之特性，并延长病人之存活期。

转移性乳癌包括了一群表现各异的疾病，期间各具不同之肿瘤特性及临床表现，这些不同性质产生了对化学治疗、荷尔蒙治疗之不同反应效果。长期以来，具有estrogen及progesterone接受器之乳癌，已知可对荷尔蒙治疗有效。相似的，在过度表现HER 2酪氨基酸激酶（tyrosine kinase）蛋白质或过度表达HER 2基因可造成乳癌细胞对以贺癌平为主之单株抗体有不错之反应。

酪氨基酸激酶为一群调节紧密之蛋白质，在控制细胞增生，代谢，移动，及生存扮演十分重要的角色。这些接受器－酪氨基酸激酶含有一个醣化的细胞外之片段（domain）。细胞内之片段含有一个酪氨基酸激酶之核心，为磷酸化之所在。当受体与接受器结合后，引起细胞内之片段之酪氨基酸磷酸化，而磷酸化之酪氨基酸可与含有Src传导讯息之细胞蛋白质结合，进而导致细胞之活化。酪氨基酸激酶之突变可导致许多肿瘤之产生。在某些情况下，外来的专门特定酪氨基酸激酶抑制剂有对抗癌症之效果。

HER 2/neu致癌基因之产物蛋白质为erB酪氨基酸激酶家族之一员，其亦为一种细胞膜上之接受器，此家族另外之成员包括HER 1（EGFR1,erB1），HER 3（erB3）及HER 4（erB4）。HER 2/neu与其他活化之细胞传导系统不同的是，乃在于其活化并非受体与接受器结合之直接结果，而在其家族另外之成员（HER1,HER3,HER4）先被活化后才有表现。不正常HER 2之传导讯息或持续性过度HER 2 mRNA之自我活化常导致乳癌细胞之增生，同时与乳癌病人存活率之下降有密切关系。对乳癌而言，最常见的乃是HER 2 mRNA或HER 2蛋白质之过度表现而其致癌基因HER2/neu则不一定会有增强的表现。

贺癌平为一种拟人体化（humanized）的IgG，可结合至HER 2之细胞外区域，导致HER 2/neu自我过度表现（免疫染色3+）之乳癌缩小，因此证明了HER 2/neu在乳癌治疗上可以做为一重要目标。HER 2/neu在大约25％至30％乳癌有过度表现，在其他一些肿瘤也有被发现到，例如卵巢癌，HER 2/neu之过度表现与存活率之减少及对化学治疗及荷尔蒙之抗药性有密切之关联。在1980年末期，已有人知道HER 2/neu基因在乳癌之发生有密切关系，导致其后HER 2抗体之研究及制造（及贺癌平）。单一贺癌平作为第一线对转移性乳癌之治疗有25％之反应率，而之前曾接受做过其他治疗之病人，也有10～15％之反应率，在有过度表现HER 2基因或有免疫染色强阳性（+3）之乳癌病人贺癌平也已被证明在这些病人可增加化学治疗之效果。病人接受化学治疗合并贺癌平比起只单纯接受贺癌平之病人有更高之反应率（50％ vs 32％）。此较高之反应率在病人同时接受不同化学治疗药物，均可见到。而化学治疗加上贺癌平之病人有更长的无恶化期（time to progression）及整体存活率。

贺癌平之副作用为过敏反应、心脏病变、腹泻、发烧、咳嗽、呼吸窘迫综合症、气管收缩、低血压、肋膜积水及肺水肿。其中较主要的为心脏毒性，常发生于anthracycline化学治疗加上贺癌平病人身上，大约有16％之机率出现第3或第4级之心脏衰竭。基于此些结果，美国FDA已准许使用太平洋紫杉醇（paclitaxel）合并贺癌平作为第一线治疗HER 2过度表达之乳癌病人。除此之外，贺癌平也可做为anthracycline治疗失败之第二线治疗。

现在有许多临床试验正在尝试他种化学药物与贺癌平之合并使用做为第一线治疗，以测试其在转移性乳癌病人之有效率：

1．Vinorelbine/transtuzumab：vinorelbine单一药物，16～50％有效反应率。Phase II试验：整体反应率，vinorelbine+贺癌平为75％并增加存活率。PhaseIII试验即将进行。

2．Docetaxel/transtuzumab：phase II试验：63％反应率，增加存活率。

3．Platinum/transtuzumab/docetaxel：76％反应率；大规模实验正进行中。

4. Lipodox(liposomal anthracycline)/transtuzumab：以降低心脏毒性Phase I/II试验：57％反应率，无心脏毒性发生。

5．Interleukin-12/transtuzumab：IL－12可增强transtuzumab之治疗效果。Phase I试验：10％反应率。Phase II试验正进行中。

结论

贺癌平单株抗体已被证明在HER-2过度表现之转移性乳癌是有效的，当合并化学药物一起使用时，可产生更高的反应率，延长恶化的时间，及更久的存活期。美国FDA已准许使用太平洋紫杉醇及贺癌平合并使用来治疗过度表现HER－2之转移性乳癌。贺癌平也可增加anthracycline化学药物之治疗效果，但因心脏毒性而限制了贺癌平在此的角色。

许多大规模的临床试验正在进行中，这些试验包括贺癌平与其他不同种类之化学药物之合并使用，其结果可与紫杉醇/贺癌平合并使用之结果比较，也许会出现更少副作用，更长存活期之效果，这些结果未来将可使贺癌平更有效的使用在治疗HER-2/neu过度表现之转移性乳癌。

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