晚期肾癌靶向治疗专家委员会会议纪要

晚期肾细胞癌患者的药物治疗问题多年来始终困扰临床医师。2005年12月，索拉非尼（多吉美）被美国食品与药品监督管理局（FDA）批准上市，成为首个被FDA批准的晚期肾细胞癌的靶向治疗药物。2006年9月，索拉非尼又获我国国家食品药品监督管理局（SFDA）批准上市，这无疑为中国诸多肾癌患者带来了福音。在2006年12月举行的晚期肾癌靶向治疗专家委员会会议上，多位肿瘤诊疗领域专家分别就索拉非尼治疗肾癌的临床优势及应用过程中的常见问题进行了全面阐述，以下将会上的精彩内容作一简要介绍。

肾癌靶向治疗研究现状

肾细胞癌对既往常用化疗和免疫治疗方案通常不敏感，因此近年来科学工作者将攻克肾癌的希望寄托在能将细胞内信号传导通路中的一些关键分子作为靶点对肿瘤进行治疗的靶向治疗药物上。上海长征医院的王杰军教授在会上介绍了目前肾癌靶向治疗的研究现状。

肾癌的分化、增殖及转移过程离不开诸多细胞因子的作用，现有的靶向治疗药或作用于其中的单个位点，或作用于多个因子，现在常用的肾癌靶向治疗药物主要针对肿瘤血管的生成和对抗肿瘤细胞增殖两个方面（见图），而理论上，药物作用的靶点越多，对肿瘤的控制就越全面。现临床治疗肾癌时常用的多靶点药物包括索拉非尼和舒尼替尼。

图  几种主要肾癌靶向治疗药物的靶点总结

索拉非尼是一种新型的口服多激酶抑制剂，其可对Raf-1的丝氨酸/苏氨酸激酶活性产生很强的抑制作用，并可抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）-2、VEGFR-3、血小板源生长因子受体（PDGFR）-β、FLT-3和KLT等的酪氨酸激酶活性。舒尼替尼也是可口服的小分子羟基吲哚类酪氨酸激酶抑制剂，其可选择性的抑制FDGFR、VEGFR、KIT和FLT3等多个靶点，从而发挥抗肿瘤和抗血管生成活性。

作为靶向治疗药物，索拉非尼和舒尼替尼的不良反应与细胞毒类药物有很大差异，往往以乏力、皮肤毒性、高血压和腹泻为主要表现形式。两药相比，服用索拉非尼的患者除手足皮肤反应、皮疹（或脱屑）和脱发的发生率较服用舒尼替尼的患者高之外，其他不良反应，如高血压、乏力、腹泻、胃炎、异常出血和血液系统不良反应的发生率均以服用索拉非尼的患者为低。

除上述两种多靶点药物外，西罗莫司哺乳动物靶点（mTOR）抑制剂CCI-779、VEGF抑制剂贝伐单抗，以及EGFR抑制剂西妥昔单抗、吉非替尼和拉帕替尼等单靶点药物也均在临床研究中表现出一定的抗癌活性，但疗效均不及上述两种多靶点药物显著。

索拉非尼：有的放矢对抗肾细胞癌

华中科技大学同济医院肿瘤中心于世英教授在会上介绍了肾癌靶向治疗的机制。她指出，手术切除、免疫治疗、免疫化疗和化疗等传统治疗方法治疗晚期肾癌的疗效不尽如人意。多数肾细胞癌均高水平表达多耐药基因（MDR），因此多对化疗药高度抗拒。用IFN-α或大剂量白介素－2（IL-2）作为晚期肾细胞癌一线治疗时，患者的中位生存期分别可达8.5～13个月和16.3个月，而一旦免疫治疗失败，尚无标准二线治疗方案可用，这部分患者的中位生存期＜12个月。因此，有必要在认识肾细胞癌发病分子机制的基础上探索新方法，分子靶向治疗也应运而生。

有50％～70％肾透明细胞癌患者有VHL抑癌基因等位基因的异常。VHL基因失活会导致缺氧诱导因子（HIFa）水平升高，从而进一步导致血管内皮生长因子（VEGF）、血小板源生长因子（PDGF）、转化生长因子（TGF）－α和表皮生长因子（EGF）等促血管生成和促有丝分裂的细胞因子高表达。这些生长因子与相应受体结合后可导致细胞内侧的受体酪氨酸激酶和下游信号转导系统的自磷酸化，进而激活PI3K/AKT/mTOR和Raf/MEK/ERK通路中的激酶，产生促进血管增生、细胞增殖和迁移等作用，这便是对肾癌进行靶向治疗的分子机制。分子靶向治疗的应用范围更广，不论患者是否使用过免疫治疗，均可尝试接受分子靶向治疗。由此可以看出，VEGF/VEGFR、EGFR、mTOR和Raf/MEK/ERK途径是与肾细胞癌治疗相关的几个重要的药物作用靶点。

纵观目前的靶向治疗药物，大多数药物仅可作用于上述诸多靶点中的一个，也就是单靶点药物。只有一类多激酶抑制剂可作用于多个上述治疗靶点，即多靶点治疗药物。索拉非尼便是一种多靶点药物。

索拉非尼治疗肾癌：延长生存时间，改善生活质量

南京八一医院的秦叔逵教授介绍了索拉非尼的临床研究进展，这些研究表明，索拉非尼除可被用于治疗晚期肾癌外，对其他多种实体肿瘤，如原发性肝细胞性肝癌（HCC）、非小细胞肺癌（NSCLC）以及甲状腺癌等也有一定疗效。

Ratain等进行的一项II期随机停药研究共纳入202例转移性肾细胞癌患者，所有患者在为期12周的导入期内均服用索拉非尼（400mg, bid），导入期结束时，病情稳定（肿瘤缩小或体积增加幅度＜25％）的患者被随机分入索拉非尼组（n＝32）或安慰剂组（n＝33），另外73例肿瘤缩小幅度≥25％的患者继续服用索拉非尼，肿瘤进展者则退出研究。此后研究者每6周观察一次患者的疾病进展情况，结果索拉非尼组和安慰剂组患者的中位疾病无进展生存期（PFS）分别为24周和6周（P＝0.0087）。

Escudier等进行的肾癌治疗全球评价试验（TARGETs）是迄今为止肾癌研究史上规模最大的双盲安慰剂对照III期临床研究，该研究共纳入903例既往系统治疗失败的晚期肾透明细胞癌患者。参试者随机口服索拉非尼（400 mg, bid; n=415）或安慰剂（n＝452）。结果索拉非尼组和安慰剂组参试患者的中位疾病无进展生存时间分别为24周和12周（HR＝0.44，P＜0.000001）。随机分组6个月后，索拉非尼组和安慰剂组患者的临床受益（包括对治疗有完全反应、有部分反应或病情稳定）率分别为84％和55％，而出现疾病进展的比例则分别为12％和37％。

此外，安慰剂组患者的中位总生存期为14.7个月，而索拉非尼组则因＞50％的患者仍处于生存状态而未能得出相关结果（HR＝0.72，P＝0.018，NS）。同时，与安慰剂相比，索拉非尼治疗可使患者总生存期显著延长达39％。另外，研究还显示索拉非尼治疗可减少患者咳嗽、气喘及发热等呼吸系统相关症状，改善并维持患者良好的生活质量。

由于中期分析时，索拉非尼组患者所获得的疗效和生活质量方面的改善均优于安慰剂组，因此中期结果分析后允许安慰剂组中疾病进展的216例患者转为接受索拉非尼治疗，患者交叉后6个月时的数据分析结果显示，索拉非尼组患者的中位生存时间为19.3个月，而安慰剂组则为15.9个月（P＝0.015，NS），这表明服用索拉非尼有延长患者生存期的趋势。

除肾癌外，索拉非尼对肝细胞癌和NSCLC等肿瘤也均有效。肝细胞癌的血管异常丰富，而且Raf通路在肝细胞癌的发生过程中发挥重要作用，因此索拉非尼用于治疗肝细胞癌有着坚实的理论基础。现有II期临床研究结果表明，索拉非尼可使部分晚期肝细胞癌患者的肿瘤发生大面积坏死，并使患者的中位总体生存期达到9.2个月，这对患者而言无疑是有益的。而有关索拉非尼治疗NSCLC、恶性黑色素瘤，以及甲状腺癌、乳腺癌、前列腺癌和直肠癌等肿瘤的临床研究也正在进行当中。

索拉非尼的安全性和不良反应处理

随着索拉非尼在中国的上市，越来越多的晚期肾癌患者可以从该靶向药物的治疗中获益，临床医师了解该药的常见副作用非常重要。北京大学临床肿瘤学院的郭军教授就索拉非尼引发的常见不良反应及相应处理方法进行了介绍。

由于索拉非尼是一种可遏制肿瘤细胞生长、抑制肿瘤内新生血管形成的靶向治疗药物，而非直接杀灭细胞的细胞毒药物。因此它不仅可使患者获得较好的临床疗效，还不会引发类似服用细胞毒药物的不良反应，其不良反应是可以预期并可被控制的。索拉非尼最常见的不良反应包括手足皮肤反应、斑丘疹、高血压和胃肠道症状。在TARGETs研究中，索拉非尼组和安慰剂组患者因不良反应而终止治疗的比率分别为10％和8％，而因此将药物减量的比率则分别为20％和5％。

总之，索拉非尼治疗引发的不良反应通常较轻，容易控制且多可逆，因此多数情况下无需中断治疗。医护人员及早了解这些副作用并掌握相应处理方法无疑可更好地保证索拉非尼的使用，并提高患者的生活质量。