肺癌靶向治疗－来自亚洲的数据

陆舜  李子明

转载自《中国癌症杂志》2007年第17卷第1期8～13页

摘要 

        背景与目的：随着晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗取得很大的进步，人们越来越需要更有效的二线治疗方案。随着靶向药物如吉非替尼、Erlotinib的出现，为我们带来了更多的选择。关于吉非替尼（ZD1839，IRESSA，Gefitinib，易瑞沙）的II期临床研究发现日裔患者接受吉非替尼治疗后的疗效优于非日裔患者。同时关于吉非替尼与安慰剂随机对照的III期临床研究－ISELC（IRESSA Survival Evaluation in Lung Cancer）试验的结果却表明：无论对所有患者，还是对腺癌患者，吉非替尼与安慰剂相比未能延长生存期，但是亚组分析仍旧显示亚裔患者获得生存优势。由此人们想到：是否人种差异对于吉非替尼的疗效影响特别大？目的：回顾性分析亚裔晚期NSCLC患者使用吉非替尼的临床研究，了解亚裔患者使用吉非替尼后的疗效与毒性反应。以及了解亚裔NSCLC患者接受其他靶向药物治疗的临床结果。方法：对来自中国、日本、韩国、中国台湾的材料超过2000例的晚期NSCLC患者进行回顾性分析。结果：根据大部分研究的报道结果，发现吉非替尼治疗后达到的客观缓解率超过25％；疾病控制率超过60％；中位生存时间（MST）超过6个月，中位疾病进展时间（TTP）超过3个月。结论：女性、不吸烟、腺型、PS评分好、多发肺转移的患者接受吉非替尼治疗的疗效较好。亚裔患者对吉非替尼的耐受性较好。这些研究还发现日裔患者间质性肺炎的发生率要高于非日裔患者，但是原因不详。同时人们还对亚裔NSCLC患者使用Erlotinib与其他靶向药物的研究进行了分析，疗效令人满意。

肺癌靶向治疗——来自亚洲的数据

    肺癌是全球癌症导致死亡最常见的原因。发达国家中肺癌患者的5年生存率大约10％～15％。2002年东亚国家（中国、日本、韩国、蒙古）大概有超过400 000名患者确诊为肺癌。肺癌的75％～80％为非小细胞肺癌。大部分患者在就诊时已经为晚期，丧失了根治性手术或放疗的最佳时机。这些患者主要接受细胞毒药物的化疗，其中一线治疗是以铂类为基础的联合化疗，化疗所能达到的MST约为6月。随着一线治疗疗效的提高，人们需要更为有效的二线、三线治疗方案，特别是近年来针对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的“靶向治疗”取得了较好的疗效。在肺癌治疗中以表皮生长因子受体（EGFR）作为靶点的研究很多，其中以其单克隆抗体及酪氨酸激酶抑制剂（如：吉非替尼、Erlotinib等）最为成功。

    来自亚洲地区的29篇研究显示患者的客观缓解率达：15％～55％（29篇中有19篇为≥25％）；疾病控制率：32％～92％（24篇中有15篇为＞60％）。大部分研究报道的MST：2.5～13.8月（18篇中有15篇为＞6月）；中位TTP：1.0～6.7月（15篇中有9篇为＞3月），有7篇报道1年生存率：37％～57％。

        AstraZeneca公司于2004年12月17日宣布了肺癌ISEL（IRESSA Survival Evaluation in Lung cancer）的初步分析结果却表明：无论对所有患者，还是对腺癌患者，吉非替尼未能较安慰剂延长生存。但是亚组分析显示亚裔患者接受吉非替尼治疗后的中位生存期明显由于安慰剂组（9.5月vs 5.5月；n＝342，HR0.66，95％CI0.48～0.91；P＝0.01）。

1  复治患者的临床研究  复治患者的临床研究见表1。

表1  亚洲关于吉非替尼用于复治患者的临床研究

Tab. 1  Clinical investigation of retreatment patients with NSCLC by Gefitinib in Asia

a：1/2 year survival rate; b:97 days.

以上研究提示：对于缺乏治疗方法的晚期NSCLC患者来说，接受吉非替尼250mg/日治疗的疗效可以接受。

2  脑转移患者的治疗  有研究评价发生脑转移的亚裔NSCLC患者进行吉非替尼治疗的疗效。一项入组14例脑转移NSCLC患者的研究提示：接受吉非替尼治疗后所有患者的颅内病灶得到控制，其中42.9％的患者达到PR，颅内病灶中位缓解持续时间达到8.8月。Chiu等对21例脑转移患者（其中11例为初治患者）进行研究发现，颅内病灶缓解率达到50％，疾病控制率达到90.5％。这些初步的研究表明吉非替尼对于NSCLC脑转移的患者疗效较好，值得进一步深入研究。

3  PS评分较差患者的治疗  目前比较缺乏有关晚期、PS评分较差患者的治疗手段。传统的细胞毒化疗药物使用的时候禁忌症较多，因此对这部分患者需要使用一些低毒性的治疗方案来延长患者的生存期，提高生活质量。有研究针对PS评分较差的患者使用吉非替尼治疗的疗效进行评价。韩国EAP研究的111例患者中有52例患者的PS评分为2分。经治疗后患者的缓解率达到27％，疾病控制率达到38.5％；18例PS评分为3分的患者缓解率达到6％，疾病控制率达到11％。另一项中国台湾的研究对PS评分3或4分的NSCLC患者接受吉非替尼250mg/日的治疗进行分析，发现患者的缓解率达到25％。这些结果提示吉非替尼可以作为PS评分较差的患者带来获益。但是一项研究发现日本患者发生严重的间质性肺炎与PS评分≥2分之间有一定的联系，因此对于PS评分较差的患者在接受吉非替尼治疗的时候需要监测其毒性。

4  一线治疗  有研究对吉非替尼用于初治晚期NSCLC患者的可行性进行了探索（见表2）。进一步的研究提示某些因素可以预测哪些患者对吉非替尼的治疗有缓解，例如：女性、腺型、不吸烟患者。对于这些患者，吉非替尼可能较细胞毒化疗药物在一线治疗中更有优越性。对于这些特定的患者应该进行随机III期临床研究。

5  症状改善的证据  晚期的NSCLC患者的生存期不长，因此对于这些患者首要的任务就是改善症状，减少治疗的毒性反应，提高患者的生活质量。有一些研究对患者使用吉非替尼后症状改善的情况做了一些研究。Park等对EAP研究中111例晚期NSCLC患者进行回顾性分析，发现36％的患者（n＝110）症状较基础水平有改善。症状缓解与病灶缓解相关：病灶缓解的患者中有68.2％的患者出现症状缓解，而对应病灶未缓解的患者中仅有14.9％的患者出现症状缓解。另外一项EAP的报告中，通过欧洲癌症研究和治疗组织（Eeropean Organiziation for Research and Treatment of Cancer，EORTC）简体中文版的生活质量调查核心问卷QLQ-C30和肺癌专用问卷QLQ-LC13的调查，大约44％～84％的患者症状缓解与病灶缓解相关。其中25例患者返还的QLQ-C30，QLQ-LC13问卷提示：经过吉非替尼治疗后，患者的一半症状（乏力与食欲下降；P≤0.01）与疾病相关症状（呼吸困难、咳嗽、胸部、肩部以及其他部位的疼痛；P≤0.01）有了明显的改善，病灶缓解的患者（73％～100％），其乏力、食欲下降、呼吸困难、咳嗽的症状好转情况明显优于病灶未缓解的患者（21％～64％）（P＜0.05）。人们认为症状的缓解可能与病灶缓解以及生存期相关。例如：一项对IDEAL 1研究中的102名患者行回顾性亚组分析，结果提示症状改善的患者较症状未改善的患者生存期长。进一步对IDEAL 2研究中206例有症状的患者分析，结果表明症状改善的患者与症状未改善的患者的MST分别为13.6月、9.7月，症状改善而病灶未缩小的患者MST为9.7月。有报道吉非替尼治疗后出现症状缓解的中位时间为9～14天。许多观察也表明不能仅通过测量病灶来判定吉非替尼治疗后生存期是否提高。

表2  亚洲关于吉非替尼一线治疗吉非替尼的临床研究

Tab. 2  Clinical investigation of firs-line treatment patients with NSCLC in Asia

6  预测与预后因素  研究表明某些人种的特点可以预测吉非替尼治疗后的缓解情况，例如：女性、EGFR突变情况、腺癌、不吸烟、PS评分，同时出现肺部转移的患者疗效可能较好（见表3）。

表3  与缓解率相关的因素

Tab. 3  Factors related to remission rate