大肠癌靶向治疗进展

张力  王志强

转载自《中国癌症杂志》2007年第17卷第1期18～23页

摘要 

        大肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，近年来靶向治疗的成功应用为大肠癌患者带来了新的希望。针对血管内皮生长因子（VEGF）和表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体（贝伐单抗和西妥昔单抗）已在临床上广泛应用。本文就目前大肠癌靶向治疗方面的新进展进行综述。

大肠癌靶向治疗进展

    大肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，全世界每年大约有接近一百万新发病例，同时至少五十万患者死亡。大肠癌的治疗在过去20年中发展很快。20年前，5-Fu是唯一的治疗晚期大肠癌有效的药物，其中位生存期只有12个月左右。近10年来，草酸铂、伊立替康、卡培他滨等新的细胞毒药物相继问世，将中位生存期提高至20个月左右。近2～3年，随着西妥昔单抗（cetuximab）和贝伐单抗（bevacixumab）等分子靶向治疗药物的问世，晚期大肠癌的治疗效果得到了进一步提高，中位生存期已超过24个月。目前，大肠癌的靶向治疗已经成为临床研究的热点，也是临床上争论较多的问题，现将近年来临床上用于治疗大肠癌的靶向治疗药物综述如下，供大家在今后的临床和研究工作中参考。

1  针对血管内皮生长因子（VEGF）的靶向治疗

1.1  贝伐单抗治疗大肠癌的研究  贝伐单抗（bevacizumab）是一种重组人源化、人鼠嵌合抗血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体。大约50％的大肠癌呈VEGF表达，而正常结肠黏膜获腺瘤中几乎无表达。目前认为该药的作用机制是贝伐单抗与VEGF结合，阻断VEGF与血管内皮细胞受体（Flt-1和KDR）结合，从而抑制内皮细胞增生和新生血管形成，延缓肿瘤的生长和转移。在与化疗药物联合使用时，还可以使血管的通透性增加，促进药物向肿瘤内渗透，达到增敏的效果。

    在Kabbinavar等进行的随机II期临床试验中，104例初治的晚期大肠癌患者分成三组，分别接受5-Fu/LV、5-Fu/LV+贝伐单抗（5mg/kg）和5-Fu/LV+贝伐单抗（10mg/kg）治疗。结果显示，贝伐单抗+5-Fu/LV组和5-Fu/LV组比较，有更高的有效率、更长的无进展生存期和总生存期。在另一项由Kabbinavar等主持的II期临床试验的结果进一步证实了贝伐单抗联合5FU/LV方案较优的结论。在III期随机对照临床试验，813例初治的晚期大肠癌患者随机分成两组，分别接受IFL（CPT-11/5-FU/LV）+安慰剂和IFL+贝伐单抗治疗。两组的有效率分别为35％和45％，无进展生存期分别为6.2个月和10.6个月，总生存期分别为15.6个月和20.3个月，差异有显著性（见表1）。基于上述临床试验的结果，2004年2月美国FDA批准贝伐单抗联合5-Fu为基础的化疗方案作为晚期大肠癌的一线治疗。2006年ASCO会议报道的TREE临床试验的结果进一步确立了贝伐单抗在晚期大肠癌一线治疗中的地位。TREE试验由TREE-1和TREE-2两个试验组成。TREE-1试验比较FOLFOX方案（持续静脉滴注5-Fu）、bFOL方案（静脉推注5-Fu）和CapeOx方案（口服卡培他滨）一线治疗晚期大肠癌的疗效。TREE-2试验则比较上述化疗方案+贝伐单抗的疗效。结果显示，FOLFOX方案、bFOL方案和CapeOx方案+贝伐单抗与单用化疗相比不但提高了有效率，还延长了中位无进展生存期和总生存期。最重要的是，TREE试验显示如果合理的使用化疗和靶向治疗可以使晚期大肠癌患者的中位生存期超过2年（FOLFOX+贝伐单抗组的中位生存期为26个月，CapeOx+贝伐单抗组的中位生存期为27个月）。

表1  贝伐单抗一线治疗晚期大肠癌的随机对照临床试验

Tab. 1  First-line randomized studies in metastastic colorectal cancer with bevacizumab in combination with chemotherapy

Abbreviations:CR, complete remission; RP, partial remission;PFS, progress free survival;OS, overall survival

    贝伐单抗在晚期大肠癌的二线治疗中也取得良好疗效。ECOG 3022试验将829例既往CPR-11治疗失败的晚期大肠癌患者随机分厂三组，分别接受FOLFOX4、FOLFOX4+贝伐单抗和贝伐单抗单药治疗。FOLFOX4组和FOLFOX4+贝伐单抗组的有效率分别为9.2％和21.8％（P＝0.0001），无进展生存期分别为4.8月和7.2月（P＜0.0001），总生存期分别为10.8月和12.9月（P＜0.001）。

    在大肠癌辅助治疗方面，目前有多项临床试验正在进行，包括NSABP C08试验、AVANT试验和ECOG5202试验。NSABP C08试验比较II期或III期大肠癌患者接受FOLFOX6±贝伐单抗辅助治疗的疗效；AVANT试验比较FOLFOX4、FOLFXO4+贝伐单抗和XELOX+贝伐单抗辅助治疗II期或III期大肠癌患者的疗效；而ECOG5202试验则比较FOLFOX6±贝伐单抗和观察在高危II期大肠癌辅助治疗中的作用。这几个临床试验将为贝伐单抗在大肠癌辅助治疗中的作用提供进一步的证据。

1.2  小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期大肠癌的研究  vatalanib（PTK787/ZK 222584）是一种新的血管内皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂。Koehne等报道了FOLFOX4方案±vatalanib二线治疗晚期大肠癌研究（CONFIRM2试验）的中期结果。共有855例既往接受过CPT－11治疗的患者入组，结果发现，vatalanib可提高患者的无进展生存期（5.5个月vs. 4.1个月，P＝0.026），到目前为止总生存期无差别（12.1个月vs. 11.8个月，P＝0.511），而最终结果有待于进一步随访。Vatalanib+FOLFOX4组高血压、腹泻、呕吐、疲乏和血栓形成等不良反应发生率均高于FOLFOX4组。两组肠穿孔、出血和周围神经毒性的发生率无差别。

2        针对表皮生长因子受体（EGFR）的靶向治疗

        EGFR在许多实体肿瘤中均有高表达。其中，在大肠癌中的表达为60％～80％。有研究发现，EGFR高表达与肿瘤的预后不良相关。因此，阻断EGFR的信号传导，可以抑制肿瘤细胞生长、抑制肿瘤新生血管的形成、抑制肿瘤的侵袭和转移。

2.1  西妥昔单抗（cetuximab）治疗大肠癌的研究  西妥昔单抗（cetuximab）是重组人鼠嵌合的IgG1单克隆抗体，与EGFR胞外区特异性结合，抑制与受体相关的激酶的磷酸化，从而抑制细胞周期进程、诱导肿瘤细胞凋亡、减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生，抑制肿瘤侵润和转移。

    西妥昔单抗最早应用于晚期大肠癌的挽救治疗中。在一项II期临床试验中，Saltz等、Lenz等，和2004年在新英格兰医学杂志发表了BOND临床试验的结果在表2中予以体现。由此可见，西妥昔单抗联合CPT-11治疗可以逆转CPT-11耐药，甚至在部分患者中可逆转西妥昔单抗耐药。根据以上临床试验的结果，2004年2月美国FDA批准西妥昔单抗单用或联合CPT-11作为二线方案治疗晚期大肠癌患者。

表2  西妥昔单抗二线治疗晚期大肠癌的临床试验

Tab.2 Second-line randomized studies in metastastic

Colorectal cancer with cetuximab in combination

With or without chemotherapy

Abbreviations:CR,complet remission;PR,partial remission;SD,stable disease;TTP,time to progress;OS,overall survival.

    西妥昔单抗应用于晚期大肠癌的二线治疗已经显示出良好的疗效，而其在一线治疗中的作用正在研究之中。目前，已有多项II期临床试验的初步结果显示西妥昔单抗无论联合伊立替康还是联合以草酸铂为基础的化疗方案一线治疗晚期大肠癌均有较高的有效率。西妥昔单抗联合IFL方案、AIO方案、FOLFIRI方案、FOLFOX4方案和FUFOX方案一线治疗晚期大肠癌的总有效率分别为44％、67％、43％、81％和55％（见表3）。其中，在西妥昔单抗联合AIO方案、FOLFIRI方案和FOLFOX方案的临床试验中，肝转移瘤的切除率分别为24％、13％和21％。这为不可手术的晚期大肠癌转变成可手术的大肠癌、提高治愈率提供了一条新的途径。2006年ASCO会议报道了CALGB 80203试验的初步结果，进一步证实了西妥昔单抗一线治疗晚期大肠癌的作用。CALGB 80203试验有238例初治的晚期大肠癌患者入组，随机分成四组：FOLFOX组、FOLFOX+西多西单抗组、FOLFIRI组和FOLFIRI+西妥昔单抗组。结果显示，各组的有效率分别为40％、60％、36％和44％。化疗+西妥昔单抗组的有效率较单用化疗组高，分别为38％和52％（P＝0.029）。无进展生存期和总生存期尚未统计。目前，多项III期临床试验正在进行之中，如：CRYSTAL试验（对比FOLFIRI和FOLFIRI+西妥昔单抗）、CALGB 80405试验（对比FOLFOLX或FOLFIRI+西妥昔单抗、FOLFOLX或FOLFIRI+贝伐单抗和FOLFOLX或FOLFIRI+西妥昔单抗+贝伐单抗）、COIN试验（对比FOLFOX、FOLFOX+西妥昔单抗和FOLFOX12周后停止治疗直至肿瘤进展）。

表3  西妥昔单抗一线治疗晚期大肠癌的II期临床试验

Tab. 3  First-line phase II studies in metastastic colorectal

Cancer with cetuximab in combination with chemotherapy