西妥昔单抗联合伊立替康为主方案治疗

耐药性晚期结直肠癌的临床观察

钱军  秦叔逵  曹梦苒  邵志坚  成远  吴成利

转载自《中国癌症杂志》2007年第17卷第1期29～31页

摘要

背景与目的：表皮生长因子受体（EGFR）与结直肠癌密切相关，而西妥昔单抗是一种特异性阻断EGFR的单克隆抗体，本文是观察西妥昔单抗联合伊立替康治疗耐药性晚期结直肠癌的有效性和安全性。

方法：全组8例患者，均经病理组织学确诊，均联合伊立替康单药或FOLFIRI方案治疗，西妥昔单抗首剂400mg/m²，然后250mg/m²每周1次维持。

结果：8例患者治疗后取得PR 2例，SD 4例，有效率为25％，疾病控制率75％，中位TTP15周。主要的毒性反应是痤疮样皮疹和腹泻。

结论：西妥昔单抗联合伊立替康对耐药性晚期结直肠癌患者有效。除皮疹之外，毒副反应较单用伊立替康无明显增加。

西妥昔单抗联合伊立替康为主方案治疗

耐药性晚期结直肠癌的临床观察

    结直肠癌在世界范围内是目前发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，但是直到10年前，氟尿嘧啶（5-Fu）仍是治疗晚期结直肠的唯一的一线化疗药物。尽管试图通过改变给药方法、剂量和加用调节剂等手段来提高患者的缓解率和生存期，但是中位生存期仍仅徘徊在1年左右。伊立替康和奥沙利铂的出现给晚期结直肠癌治疗前景带来了明显的变化，它们在一线和二线的应用，使得晚期结直肠癌的生存期接近2年。近2年以来，生物靶向药物西妥昔单抗和贝伐单抗相继被批准用于晚期结直肠癌的治疗，毫无疑问，将给晚期结直肠癌患者带来更大的生存益处。我科自2005年8月开展西妥昔单抗联合伊立替康（商品名开普拓，CPT-11）为主方案治疗晚期结直肠癌，至今已应用8例，现将治疗经验和体会介绍如下。

1  资料和方法

1.1  一般情况  全组8例患者，男性6例，女性2例，年龄46～77岁，中位年龄53岁；均经病理组织学确诊为结直肠腺癌，结肠癌4例，直肠癌4例；无法手术根治，至少有一个双径可测量病灶，原发灶或转移灶经免疫组化检测EGFR阳性；患者既往均曾使用过奥沙利铂、CPT-11和氟尿嘧啶类药物化疗，且最近一次治疗为含CPT-11的系统性化疗，治疗后病情进展，但仍能耐受CPT-11治疗；获得知情同意。

    实验室检测符合下列标准：胆红素≤正常值上限1.5倍，谷丙/谷草转氨酶≤正常值上限2.5倍（如有肝转移，则可≤正常值上限的5倍），血肌酐≤正常值上限1.5倍，白细胞≥3×10⁹/L，血小板≥100×10⁹/L，血红蛋白≥90g/L。

排除标准：有脑转移，合并其他抗肿瘤治疗，完全性或不全性肠梗阻，活动性肠炎或炎症性肠病，严重的肺部疾病史。

1.2  治疗方法  西妥昔单抗首剂负荷量为400mg/m²(静脉滴注2h以上)，然后每周维持量为250mg/m²(静脉滴注1h以上)，给药速度不超过5ml/min；8例患者中有6例联合CPT-11单药180mg/m²，每2周重复，2例为联合FOLFIRI方案（CPT-11单药180mg/m²，亚叶酸钙200mg/m² d1、2，5-Fu400mg/m²静脉推注，继以600mg/m²持续静脉推注22h，d1、2，每2周重复）。

    西妥昔单抗先于化疗药物使用，两者相隔1h以上。在西妥昔单抗给药前30min常规给予西米替丁0.4g静滴、苯海拉明50mg口服、地塞米松5mg静推。

1.3  评价标准  客观疗效参照RECIST实体肿瘤客观疗效评定标准（2000年），分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），计算客观有效率RR（CR+PR）和疾病控制率DCR（CR+PR+SD）；每6周复查肿瘤变化，进行疗效判定。

    疾病进展时间（TTP）指患者自入组至明确的出现肿瘤进展的时间；毒性反应按照美国NCI CTC3.0版的标准进行观察和判断，分为0～IV度。

2  结果

2.1  疗效评价  8例患者均属3线治疗，其中5例患者在辅助化疗中使用了奥沙利铂；以西妥昔单抗计算，用药时间3～30周（中位18周）；用药后获得PR2例（联合CPR-11单药和FOLFIRI方案化疗者各1例），SD 4例，PD 2例，RR25％，DCR75％。

    8例患者均完整随访，TTP3周～32周，中位TTP15周，其中获得PR者TTP分别为30周和32周，SD者TTP8周～30周。

2.2  毒副反应  全组毒副反应较轻。最常见的为痤疮样皮疹，发生率100％（I度5例，II度2例，III度1例），多见于颜面部，少数可见于胸背部、颈项部和四肢；继续使用，多数在1个月后能减轻，但又不断出现新发皮疹，仅1例因合并皮肤感染而暂停用药，给予青霉素治疗，一周后好转，继续原计划治疗。发生腹泻者3例，I、II和III度各1例，对症处理后能好转；1例因反复出现III度腹泻，考虑CPT-11导致的可能性大，在联合用药20周后予停用CPT-11，单药使用西妥昔单抗，6周后出现肝脏转移灶进展。皮肤干燥感2例，外用油性润肤产品可减轻症状。出现甲沟炎1例。血液学毒性方面，白细胞II度下降2例，I度下降1例，血红蛋白II度下降1例，I度下降2例；全组未见肝肾功能毒性。

3  讨论

    表皮生长因子受体（EGFR）与结直肠癌密切相关，因为在结直肠癌患者EGFR阳性率约占80％，而且往往与预后差，对放、化疗拒抗相关。西妥昔单抗（cetuximab）商品名爱必妥（Erbitux），又称为C225、IMC-C225，是一种特异性阻断EGFR的IgG1单克隆抗体，通过与EGFR细胞膜外配体结合区呈高亲和力的特异性结合，从而竞争性抑制内源性配体与EGFR的结合，抑制受体活化及与之相关的信号传导，最终抑制肿瘤生长。2004年2月FDA批准单药或联合CPT-11用于转移性结直肠癌的治疗，成为FDA批准的第一个用于治疗结直肠癌的单克隆抗体。2006年7月22日，该药在中国成功上市。

    由David Cunningham牵头组织欧洲56个医学中心参加的著名的BOND试验证明了西妥昔单抗对于CPT-11治疗失败的结直肠癌患者仍然有效。该项III期多中心临床试验共入组了329例对CPT-11耐药的转移性结直肠癌患者，按2：1比例随机进入西妥昔单抗联合CPT-11（218例）和西妥昔单抗单药（111例）两个组。结果，两组（联合组vs 单药组）的客观有效率、疾病控制率、中位缓解时间和中位疾病进展时间分别为22.9％vs 10.8％、55.5％vs32.4％、5.7月vs4.2月vs1.5月，上述两组的数据比较差异均有差异性。提示加入西妥昔单抗后可以逆转CPT-11的耐药性，推测机理可能与西妥昔单抗抑制药物外泄、促进凋亡发生和抑制DNA损伤修复等相关。本组病例用药方案参照BOND研究，证实西妥昔单抗对国人耐药性结直肠癌患者同样有效。本组病例数较少，有效率25％，中位TTP15周，与国外报道近似。与同属抑制EGFR途径的小分子药物gefitinib存明显人种差异不尽相同。分子靶向药物往往只对部分患者有效，提示对西妥昔单抗的优势人群尚需进一步研究。

    虽然还存在一定的争议，但多数研究认为，免疫组化测定EGFR表达水平与西妥昔单抗的疗效无关；而痤疮样皮疹的严重程度往往与生存期延长成正比。BOND试验中有80％的患者用药后出现了痤疮样皮疹，且与客观疗效有着明显的相关性，出现皮疹者：未出现皮疹者的有效率在联合组为25.8％vs 6.3％（P＝0.005），单药组为13.0％vs 0。本组8例患者皮疹发生率100％，2例获PR者均为II度皮疹，其余6例中I度5例，III度1例。新近有小样本研究报道EGFR基因拷贝数可能可以预测西妥昔单抗的治疗敏感性，但尚未获公认。

    现有的资料显示，西妥昔单抗的临床耐受性良好，不良反应多为轻～中度，联合放、化疗并不明显增加后者的毒性。但作为一个新药，对其长期毒性尚待观察。

    分子靶向治疗是21世纪抗肿瘤治疗的重大进展和方向，虽然不能完全杀灭肿瘤细胞，本身也还有一些疗效的局限性和毒性反应，但与传统的细胞毒性药物相比，靶向性好，毒性低，在改善部分晚期患者的生活质量、延长生存和控制肿瘤发展等方面已显示了令人鼓舞的结果，正推动恶性肿瘤由“不治之症”转变为“部分可治”或一种“慢性疾病”。随着后基因组时代的到来，分子靶向治疗必将继续发展充实，西妥昔单抗作为EGFR传导途径的大分子抑制剂已在我国成功上市，对其深入研究必将进一步促进肿瘤分子靶向治疗领域的发展。

[参考文献]  略

作者介绍

秦叔奎，教授，主任医师。1977～1982年南京铁道医学院医疗系，1985～1988上海第二军医大学血液肿瘤专业研究生，1999～2000年美国MD Anderson癌症中心消化道肿瘤系高级访问学者。现担任解放军八一医院副院长、全军肿瘤中心主任兼国家药物临床试验机构主任。长期从事肿瘤内科临床与科研工作，擅长消化系统肿瘤和骨转移癌的药物治疗。曾发表论文150多篇，编写专著28部；先后获得省部科技成果一等奖2项，二等奖2项、三等奖5项及四等奖2项。多次荣获军队“优秀中青年科技干部”和“科技英才奖”，是江苏省“中青年科技人才基金重点支持专家”、“优秀科技工作者”和“省级有突出贡献的中青年专家”；享受国务院特殊津贴和军队一等特殊津贴。

兼任南京东南大学、南京中医药大学及上海第二军医大学硕士和博士研究生导师，南京军区博士后科研工作站的学术委员和导师；中国临床肿瘤学会（CSCO）秘书长，中国抗癌协会理事和癌症康复与姑息治疗委员会副主任，解放军全军医学科技委员会理事、肿瘤和血液病专科学会常委，国家SFDA和解放军药监局新药评审专家、北京希思科临床肿瘤学研究基金会秘书长、中华医学会江苏省肿瘤学会副主任、省抗癌协会副理事长兼化疗委员会副主任、省中西医结合学会肿瘤专科学会主任、南京军区医学科技委员会兼血液病委员会主任等；《临床肿瘤学杂志》常务副主编，《中国肿瘤临床年鉴》、《白血病·淋巴瘤》和《肿瘤临床与研究》副主编，《中华肿瘤防治研究》、《肿瘤防治研究》、《中国癌症杂志》、《中国肿瘤》、《国际肿瘤学杂志》、《癌症进展》以及《Oncology Time中文版》等编委。