直肠癌的辅助放疗和临床研究的进展

章真

转载自《中国癌症杂志》2006年第16卷第6期417～420页

摘要

    手术是直肠癌治疗的主要手段。根治性手术后，局部复发的发生与原发肿瘤肠壁浸润的深度和淋巴结转移直接相关，也是直肠癌最常见的治疗失控部位。早期临床研究提示T_1-2N₀M₀的局部失败率低于10％，T₃N₀M₀和T₁N₁M₀的局部失控在15％～35％，T_3-4N_1-2M₀则可达45％～65％。尽管远处转移是治疗失败的重要原因，但主要原因却是局部复发，这也是在可切除直肠癌治疗中采用辅助治疗的理由。随机临床研究已证实辅助放疗联合化疗的综合治疗，较单纯手术或术后单纯放疗可显著提高肿瘤的局部控制。放疗在直肠癌综合治疗中的目标是：提高局控，增加保肛的机率和功能，提高生存率及生活质量。对临床可切除的肿瘤，辅助放疗的模式主要有两种：一种为先手术，如肿瘤为T₃和（或）N_1-2，再接受术后的联合治疗；另一种为术前的联合治疗，放疗或化放疗，然后手术。术前放疗（或放化疗）的优点为减少术中种植；肿瘤退缩、分期降低从而增加肛门括约肌保留的机会；肿瘤细胞富氧，对放射较敏感；放射治疗的毒性反应较小。

直肠癌的辅助放疗和临床研究的进展

    手术是直肠癌治疗的主要手段。根治性术后，局部复发的发生与原发肿瘤肠壁侵润的深度和淋巴结转移直接相关，也是直肠癌最常见的治疗失控部位。早期临床研究提示T_1-2N₀M₀的局部失败率低于10％，T₃N₀M₀和T₁N₁M₀的局部失控在15％～35％，T_3-4N_1-2M₀则可达45％～65％。尽管远处转移也是治疗失败的重要原因，但主要原因却是局部复发，这也是在可切除直肠癌治疗中需采用辅助治疗的理由。随机临床研究已证实辅助放疗联合化疗的综合治疗，较单纯手术或术后单纯放疗可明显提高肿瘤的局部控制率。

    放疗在直肠癌综合治疗中的目标是：提高局控，增加保肛的机率和功能，提高生存率及生活质量。对临床可切除的肿瘤，辅助放疗的模式主要有两种：一种为先手术，如肿瘤为T₃和/或N_1-2，再接受术后的联合治疗；另一种为术前先联合治疗（放疗或放化疗），然后手术。术前放疗（或放化疗）的优点为减少术中种植；肿瘤退缩，分期降低从而增加肛门括约肌保留的机会；肿瘤细胞富氧，对放射较敏感；治疗的毒性反应较小。

1  术后辅助放疗

1.1  概述  术后辅助放疗的临床研究主要有GITSG 71-75；Mayo/NCCG 79－47－51，86－47－51；NSABP R－01，R－02；INT0114；INT0144。这些临床随机研究比较了手术、术后放疗、术后化疗及术后放化疗对局控和生存率的影响。在这些研究中，采用术后单纯放疗的盆腔局部失控率为15％～22％，无病生存率为50％～57％。应用放化疗联合治疗的局部失控率为8％～13％，5年生存率为54％～65％。

1.2  NSABP R-01  此试验比较单纯手术、术后放疗及术后化疗3组间在局控、无病生存率（DFS）和总生存率（OS）间的差异。与手术相比，术后放疗将局部复发从25％降低至16％（P＝0.06），但总生存率相似。术后化疗较手术显示有DFS的得益，30％提高至41％（P＝0.006）。但未显示对局控的影响。

1.3  GITSG 71-75  与NSABP R-01的试验设计相似，但增加了一组术后的放化疗联合治疗组。研究结果显示放化疗组的DFS（70％ vs 46％，P＝0.009）和OS（58％ vs 45％，P＝0.005）较单纯手术组明显提高。是否接受放疗影响复发的发生（P＝0.08），而放化疗联合的局控最佳，局部失控为11％，放疗组为20％。同样的，术后化疗与单纯手术相比未显示有局控的提高（27％ vs 24％）。

1.4  Mayo/NCCTG 79-47-51  比较了术后放疗与术后放化疗的差异。显示了放化疗组在降低局部复发（25％ vs 14％，P＝0.016）和OS的提高（48％ vs 57％，P＝0.025）的优势。

1.5  术后放疗（或放化疗）的主要优缺点  鉴于随机临床研究的结果，1990年NCI达成对直肠癌术后，T₃、T_1-2患者，术后的放化疗联合治疗为标准治疗的共识。尽管放化疗联合治疗可提高局控，但仅有NCCTG和GITSG的研究显示有生存的得益，其他的研究未观察到有生存率的提高。术后放化疗的研究中，放疗的剂量为45Gy，1.8Gy/次，缩野加量5～9Gy。化疗的应用主要为以5-Fu为基础的化疗方案，与放疗同时持续静脉滴注。术后放疗（或放化疗）的主要优点为肿瘤范围及病理明确，无过度治疗的问题。但术后辅助治疗的主要缺点是术后的瘤床血供差，术后小肠蠕动少，相应的治疗毒性反应大，在NCCTG和GITSG的研究中，最终只完成所有治疗的为50％和65％。因此较多学者开始术前放疗的研究。

2  是否所有T₃N₀的患者均需接受术后放疗

    在术后辅助放疗的研究中，目前有争议的是是否所有的T₃N₀患者术后均需接受辅助放疗。INT0144研究，将患者分为低危（T_1-2N₊，T₃N₀）和高危（T₃N₊，T₄）进行分析，5年的局部失控率分别为9％和18％；7年的生存率则分别为70％和45％。Gunderson对美国三项直肠癌辅助治疗随机研究，NCCTG 79-47-51（200例）和86-47-51（656例），INT0114（1 695例）的资料重新进行分析，以了解TNM对局控，生存等的影响。发现对于仅有一项危险因素的患者[侵润深度达全层（T₃N₀）或有淋巴结转移（T_1-2N₁）]与有两项危险因素的患者相比，生存和无病生存率均明显提高。因此，提示对中度复发危险（T₃N₀和T_1-2N₁）的患者在治疗策略上可能需与中高度和高度危险的患者有所区别。目前，对于中度复发危险的患者，如符合下列特性，认为可无需接受常规辅助放疗。这些特性包括有，疾病分期为T₃N₀或T_1-2N₁；原发肿瘤位于直肠上段；病理分化好，有足够的环周切缘，侵犯直肠周围脂肪层深度＜2mm，无淋巴管和血管侵犯；如分期为N₀时，受检的淋巴结总数≥12～14个；如手术是TME，手术者需是有经验的结直肠肿瘤外科医师。但对于此组患者决定是否应用单纯术后辅助化疗时，还需考虑到局控的影响，这在分析中未显示。此外，需进行前瞻性随机临床研究以证实。

3  术前放疗

术前放疗的缺点是有可能对早期（T_1-2N₀）和已有转移的患者过度治疗。然而，随着磁共振、直肠腔内B超等的开展，术前分期的准确性有很大的提高。目前在欧美较多的肿瘤中心对T₃N_1-2M₀或T₄N_0-2M₀的患者趋向行术前放疗（或放化疗）。术前放化疗的可能得益主要是增加保肛的几率及较轻的治疗反应。19项单纯放疗的III期临床随机研究均提示有局控的提高，但生存率的提高仅在瑞典的研究中显示。在术前放疗的研究中，主要关注的问题有：是否与化疗的联合；采用的是短程还是常规放疗；对括约肌保留的作用和治疗的毒性反应。有关术前放化疗与单纯放疗比较的随机研究有3项：EORTC 22921；FFCD 9203和波兰研究。术后的病理完全缓解率为11.7％～16％，括约肌保留率在53％～58％，总生存率为65％～67％。虽未显示有生存率的提高，但术前放化疗联合较单纯放疗，可进一步使肿瘤降期，增加括约肌保留的几率，提高局部控制。

    术前放疗低剂量（≤20Gy，1.8～2.0Gy/次）的术前放疗早在80年代的MRC的研究中已被否定。此研究比较了单纯手术与5Gy单次照射及20Gy/10次后得出此结论。目前术前放疗常见的有两种方式：短程高剂量放疗（5Gy×5次），一周后手术；常规放疗45～50.4Gy，1.8Gy/次，放疗后4～6周手术。在欧洲常采用短程高剂量而在美国则为常规分割。

    Graf对两项发表的北欧随机试验的1 316例采用短程高剂量术前放疗进行分析，显示产生肿瘤退缩降期效应，放疗与手术的间隔时间至少需10d。在德国CKVO 95-04研究中，放疗和手术的间隔时间为1周，报道没有降期的效应。而在其他采用短程高剂量的术前放疗的随机研究中并没有将肛门括约肌保留作为观察指标。

    目前，如将肛门括约肌保留作为术前治疗的一个目的，推荐以常规分割的放疗方式，即采用多个放射野，总剂量为45～50.4Gy，1.8Gy/次，放疗与手术的间隔时间为4～6周。此方式与短程高剂量的不同在于，第一，可使放疗引起的急性反应得到恢复；第二，给予肿瘤足够的退缩降期时间；第三，常规分割放疗能与化疗同期应用。LyonR90-91术前放疗的研究数据显示，放疗与手术的间期＞2周可增加降期的机会。由此提出是否增加放疗与手术的间期，短程放疗与常规分割放疗的降期效应相似。在瑞典正在开展一项临床随机试验（Stockholm III），在此试验中有3组，①25Gy/5次，一周后手术；②25Gy/5次，≥4周后手术；③50Gy，1.8～2.0Gy/次，≥4周后手术。

4  术前与术后放疗的比较

    究竟是术前还是术后放疗，这是一个长期争论的问题。有3项随机试验对此进行研究，NSABP R-03，INT 0147（美国）和CAO/ARO/AIO 94（德国）。3项试验的放疗方式均为常规分割剂量和设野，同期5-FU基础的化疗，术前均对可能采用的手术方式进行预计。遗憾的是，在美国进行的2项试验，NSABP R-03和INT0147均由于进组病例累积的速度太慢而在试验早期即终止。即便如此，NSABP R-03研究提示括约肌保留的几率在术前组高（48％ vs 39％，P＜0.17）。入组的267例患者的5年随访结果显示术前治疗组的总生存率和无病生存率有提高，总生存率为74％ vs 66％，P＝0.14；无病生存率为64％ vs 53％，P＝0.08。值得庆幸的是德国的学者完成了研究。在德国的CAO/ARO/AIO 94研究中，所有患者均接受标准TME。术后病理显示术前治疗组较术后组有明显的肿瘤降期，T₀分别为7.7％和0.7％，P＜0.001。在术前预计需接受APR的患者中，最终可行保肛的在术前和术后组分别为41/105（39％）和16/83（19％），P＝0.004，5年的局部失控率分别是6％和11％，P＝0.002，总的治疗毒性反应在两组分别是27.6％和39.5％，P＝0.04。术前较术后放疗，虽未显示有生存率的差异，却降低了局部复发，提高了肛门括约肌保留的机会，减少了治疗的毒性反应。而且由于此德国研究的质控高，手术均为TME，放疗的剂量为50.4Gy，同期应用的联合化疗为5-FU持续滴注，因此基于此临床研究的结果有重要的意义，它回答了长期的有关术前或术后治疗的争论，术前的放化疗联合已日趋成为标准的治疗辅助治疗模式。

5  TME与放疗

    全系膜切除术（TME）在直肠癌治疗中已被越来越多外科医师采用，部分学者认为在TME后无须辅助治疗，报道的局部复发率低于10％，MecFarlane报道在全系膜切除术后的局部复发率可低至5％。但在应用这些资料时需注意，在行全系膜切除术的研究中允许剔除一些局部晚期的患者，而此类患者采用传统手术结合辅助治疗的研究中是包括在内的；全系膜切除术的研究中，部分患者接受放疗（或放化疗）；全系膜切除术有较高的吻合口瘘发生，荷兰的CKVO 95-04中有12％；局部晚期的病例复发率较高，CKVO 95-04中III期切缘阴性的患者，2年的局部复发为15％。尽管一些研究提示全系膜切除术对T₂和T₃已足够而无须其他辅助治疗，但大部分文献仍支持对II和III期直肠癌的辅助放化疗应用。荷兰CKVO 95-04随机试验证实了辅助治疗的必要，在接受全系膜切除术后的2年局部复发虽仅为8％，但联合术前放疗的局部复发率进一步降低，为2％（P＜0.001），其中III期切缘阴性的2年局部复发率在行全系膜切除术的患者为15％，而结合术前放疗的仅为4％（P＜0.001）。全系膜切除术的应用增加了对手术者技术重要性的认识，而且强调了接受直肠肿瘤手术专科培训技术的重要性。

6  放疗同期的化疗应用

    在放化疗的联合治疗中，化疗方案的应用随临床研究结果及药物的发展而不同。长期以来，直肠癌放疗同期的化疗应用均为以5-FU为基础的方案，但具体用法不同。5-FU给药方式有快速推注、持续滴注及给药时间和间隔等区别。NCCTG86-47-51报道，在术后的联合放化疗时，5-FU单药应用，采用连续滴注比静脉快速推注有10％的生存得益（70％比60％，4年OS）。在INT0144的术后辅助治疗的临床研究中，按5-FU的给药方式与放疗的联合随机分为3组：①5-FU快速推注→5-FU持续滴注/放疗→5-FU快速推注；②5-FU持续滴注→5-FU持续滴注/放疗→5-FU持续滴注；③5-FU快速推注/LV/左旋咪唑→5-FU快速推注/LV/左旋咪唑/放疗→5-FU快速推注/LV/左旋咪唑。放疗的剂量为50.4～54Gy，与第3、4疗程化疗同期应用。结果显示第二组持续滴注方式的III度以上的血液学毒性明显降低，但3年生存率无差别，故现推荐放化疗同期时，5-FU以持续滴注的给药方式。目前随着奥沙利铂、卡培他滨（希罗达）等在大肠癌辅助化疗中的应用，它们与盆腔放疗同期应用的临床研究已在进行中，但需III期试验来提供与以5-FU为基础的方案比较后的得益。

7  今后发展的趋势

    继续探讨优化放化疗的联合方案，化疗药物的选用，给药途径，时间，与生物靶向药物如C225，Iressa，Gox-2抑制剂，抗血管生成剂（bevacizumab）等的合用。评价术前治疗时，新的药物与放疗联合后是否增加病理的完全缓解率，以及对保肛和生存的影响。探索是否有部分预后因素好的患者可避免过度的放化疗联合治疗。进行直肠癌的分子生物学研究，了解肿瘤的生物学行为，以期达到个体化治疗。

[参考文献]  略

作者介绍

章真，复旦大学附属肿瘤医院副主任医师，硕士生导师。中华医学会放疗分会会员，美国肿瘤放射治疗学会（ASTRO）会员。曾参与卫生部重点课题“肺癌、鼻咽癌和食管癌的优化治疗”。2000～2001美国M.D.Anderson癌症中心放疗科进修。回国后主要从事消化道肿瘤的综合治疗，目前正在进行复发性直肠癌放疗和直肠癌综合治疗的研究课题。迄今发表有关大肠癌、淋巴瘤、鼻咽癌等肿瘤放射治疗的论文10余篇，并参与《现代肿瘤放射治疗学》一书中直肠癌章节的编写。擅长消化道肿瘤的综合治疗、以及泌尿系统、乳腺癌、淋巴瘤等肿瘤的治疗。目前正在进行的有复发性直肠癌采用图像融合后三维适型放疗的研究，可切除直肠癌治疗中的放疗与手术的时序研究，术后辅助放疗中放化疗联合的优化，晚期直肠癌的姑息性治疗，胃癌的术后辅助放疗，晚期胃癌的姑息性治疗等。