早期鼻咽癌的治疗及进展

胡超苏

转载自《中国癌症杂志》2006年第16卷第6期433～436页

摘要

早期鼻咽癌的治疗不仅要考虑生存率，还要考虑患者的生存质量。采用外照射与腔内近距离放射治疗可以降低外照射剂量，减轻部分放射并发症。而调强放疗治疗的应用，有更好的适形度和靶区剂量分布，不进能提高肿瘤的局部控制率，从而进一步提高生存率，还能降低腮腺的剂量，从而降低口干的发生率，同时脑干、脊髓的剂量进一步降低。生物靶向治疗与放射的联合，对晚期鼻咽癌有一定的疗效提高，在早期鼻咽癌还需进一步研究。

早期鼻咽癌的治疗及进展

    鼻咽癌是我国常见的恶性肿瘤之一，其中在南方地区发病率最高。鼻咽癌的发病因素至今尚未完全明确，可能与EB病毒感染、遗传因素、进食腌制食物和居住受污染空气的环境等有关。鼻咽腔解剖虽较为简单，但由于部位较隐蔽，临床症状的多样化，确诊时3/4的患者属于晚期（III或IV期）。早期患者（T_1-2N_0-1，I、II期）经治疗后5年生存率可以达85％～98％，故早期发现、早期治疗可以明显提高鼻咽癌疗效。常规外照射后有一定的并发症如口干、放射性脑脊髓损伤等。随着放射治疗技术的进展，三维适形与调强放射治疗技术的应用，在提高生存率的同时，减少正常组织的受量，从而减轻正常组织损伤，提高患者的生存质量。本文从早期诊断、调强放射治疗及生物治疗方面综述早期鼻咽癌的治疗及进展。

1  鼻咽癌的早期诊断

1.1  临床诊断  如何提高鼻咽癌的早期诊断，关键是提高各级医师对鼻咽癌的重视及临床检查和阅读CT或MRI图像的水平。放疗科医师能行常规的鼻咽部检查，对有回缩性血涕、一侧耳鸣或听力下降、上颈部淋巴结（尤其是II区淋巴结）肿大者应检查鼻咽部以发现病灶，并从鼻咽部取得病理学诊断，尽量不要行颈部淋巴结穿刺。对于鼻咽部的活检，提倡到位活检，不要行盲目活检。对粘膜下的肿瘤可以穿刺。

1.2  辅助检查  CT及MRI检查：对鼻咽部的侵犯范围和对周围结构的侵犯情况比临床检查更有优越性，尤其对咽旁、颅底和颅内侵犯。增强扫描对颈动脉鞘区肿瘤侵犯，海绵窦侵犯和颈淋巴结转移的诊断更有帮助。检查的部位应包括颅底、鼻咽和颈部。对鼻咽癌提倡首选MRI扫描检查。应用T1W1、T2W1和Gd-DTPA增强后T1W1序列进行轴位、矢状位和冠状面的扫描，可以全面了解鼻咽癌的病灶及侵犯范围。对诊断鼻咽癌的粘膜下浸润，以及对腭帆提、张肌，咽旁间隙，咽后淋巴结、咽颅底筋膜，颅底骨质、颅内及海绵窦的侵犯程度了解更清楚。但对骨皮质的侵犯显示没有CT直接。鼻咽肿瘤的MRI信号强度均匀，肿瘤的T1W1信号强度较肌肉低，T2W1呈偏高信号，Gd-DTPA增强后有明显强化。肿瘤侵犯骨髓腔T1W1信号强度明显降低。

2  早期鼻咽癌的治疗

2.1  外照射加腔内近距离放射治疗  早期鼻咽癌采用单纯放射治疗。在调强放射治疗以前，早期鼻咽癌的治疗除采用常规外照射放疗，外照射加腔内近距离放射治疗取得了较好的疗效。张万团等比较早期鼻咽癌单纯外照射与外照射加腔内近距离放射治疗的效果，单纯外照射的剂量为66～72Gy，外照射加近距离治疗组为56～62Gy，腔内照射的剂量为8Gy3次。两组的5年局部控制率分别为81.9％和94.4％（P＜0.05)，两组的5年生存率分别为87.6％和91.2％（P＞0.05），外照射加近距离放射治疗降低了张口困难的发生率，两者分别为64.9％和24.6％（P＜0.05)。张有望等对22例早期鼻咽癌进行外照射55～65Gy加后装15～30Gy，5年局控率89.7％，5年生存率86.3％。我院对74例早期鼻咽癌进行外照射60Gy加腔内后装10Gy2次，中位随访114个月（8～138个月），5年和10年鼻咽控制率为92.59％，88.23％，5年和10年总生存率为85.47％、73.22％，5年和10年远地转移率为13.14％、25.24％。中国香港的Teo等分析509例T_1-2期鼻咽癌患者，163例外照射后行鼻咽后装加量（18～14Gy/3次），与346例单纯外照射相比，5年局部失败率分别为5％和11％（T₁），以及8％和16％（T₂）。Levendag等在91例I/II期鼻咽癌患者资料中，显示腔内后装加量方法可以提高局部控制率和总生存率（3年97％和67％，5年92％和62％）。故对无条件开展调强放射治疗的单位，采用外照射加腔内近距离治疗的方法也可以达到较好的疗效，并且降低患者张口困难的发生率。

2.2  鼻咽癌的调强放射治疗  由于鼻咽癌的解剖位置特殊，位于面部中央，接近颅底，周围有神经、血管，脊髓及脑干、脑组织等，头颈部固定较好，最适合行调强放射治疗，尤其是早期鼻咽癌，可以在得到较好局部控制率的同时，减少周围正常组织如腮腺、脊髓、脑干的剂量，从而提高患者的生存质量。以下对我院早期鼻咽癌调强放射治疗的情况做一介绍。

2.2.1  体位及固定  用碳素纤维底架及头颈肩面膜，仰卧位，头略后仰，采用适当的头枕，能有个体化的头枕更好。

2.2.2  CT和MRI的融合  进行固定面膜制作后，进行CT模拟定位。扫描层次上界达头顶，下界达锁骨下缘。鼻咽原发区域内3mm/层 薄层扫描，治疗区域外5mm。定位参考点应选择在划分面颈联合野和锁骨上野的层面，通常为C4-5颈椎下缘。CT模拟机参数由操作员掌握，采用增强扫描或平扫+MRI融合。在进行MRI扫描时，采用与CT模拟相同的体位和固定面膜，行T1W1、T2WI和Gd-DT-PA增强后T1WI序列进行轴位、矢状位和冠状面的扫描。融合时采用最清楚的图像，大多采用增强扫描图像。采用CT和MRI融合，可以更清楚地了解肿瘤的范围及部分正常组织如脑干、脊髓及腮腺的勾画。

2.2.3  靶区的勾画  原发灶GTV定义为临床检查，内窥镜以及CT/MRI/PET所见的病灶；CTV为GTV+鼻咽腔+外放一定的边界（至少5mm），同时必须包括以下结构：前界包括后1/3鼻腔几上颌窦后壁，双外侧界包括腭肌、翼内肌、部分翼外肌及翼板，向上包括下1/2蝶窦及后组筛窦，（无蝶窦、鼻腔侵犯者，后组筛窦可以不包括在内）；颅底部分须包括中颅窝、圆孔、卵圆孔和破裂孔、岩骨尖、枕骨斜坡及颈动脉管等重要解剖结构；向下达口咽上部至C2颈椎中平面，后界需包括双侧咽后淋巴结。PTV为CTV外放5mm，靠近脊髓、脑干等重要器官时可以放得更少。颈淋巴结以C4-5颈椎下缘为界分上颈区域和下颈+锁骨上区域。颈淋巴结GTV为CT/MRI/PET所见的颈部病灶，阳性病灶定义为直径＞1cm和（或）中心有坏死区的淋巴结。N₀的患者可以不行下颈+锁骨上区域的照射，N₊的患者上颈区域与原发灶执行同一调强计划，下颈+锁骨上区在同一体位下另设AP野照射。颈淋巴结CTV包括双侧后组Ib区颌下淋巴结（前界为颌下腺后缘），双侧II、III及V区上组淋巴结。颈淋巴结阳性的患者颈淋巴结CTV为GTV外放一定的边界（至少5mm），包括双侧Ib、II、III、IV、V区淋巴结。

2.2.4  重要器官勾画  包括脊髓、脑干、脑颞叶、垂体、腮腺、内耳及中耳、晶体、眼球、视神经及视交叉、部分舌体和舌根、颞颌关节、下颌骨、气管、喉（声带）、甲状腺。Emami等采用CT/MRI融合与单独采用CT所做的比较，使用融合技术后，MRI所示患者的靶区增加74％。以CT/MRI融合后的靶区勾画，PTV的平均剂量改善，从60～69.3Gy，脑干剂量减少19％（＜43Gy)，腮腺平均剂量仅23.7Gy。他认为CT/MRI融合能明显改善靶区的勾画，改善靶区的剂量覆盖，减少正常组织的剂量。我们也对62例鼻咽癌进行CT/MRI融合后靶区的情况进行研究，GTV-CT和GTV-MRI分别为（41.5±4.7）cm³和（46.2±5.3）cm³，GVT-MRI比GTV-CT大11.45（P＝0.002）。对于T₁病例，GTV-CT和GTV-MR差异无显著性（Z＝0.178，P＝0.859）。对于T₂病例，GTV-CT＞GTV-MRI（Z＝2.707，P＝0.007）。脑干-CT脑干MRI的平均容积分别为（23.4±3.83）cm³和（20.64±3.74）cm³，脑干-CT比脑干MRI的容积大13.42％，（P＝0.000 0）。脊髓-CT脊髓MRI的平均容积分别为（8.55±1.47）cm³和（7.04±1.26）cm³，脊髓-CT比脑干脊髓MRI的容积大21.42％，（P＝0.000 0）。CT和MRI显示的肿瘤范围不一致，两者多数情况下是互补的关系。对鼻咽癌进行IMRT治疗，建议实行CT/MRI融合，根据两者的联合信息勾画靶区。

2.2.5  靶区及重要组织器官处方剂量-体积的给予：①原发灶：GTV₆₆66Gy/30 Fx，2.2Gy/Fx,CTV₆₀ 60Gy/30Fx 2 Gy/Fx,PTV₆₀ 60Gy/30 Fx 2 Gy/Fx；②颈淋巴结：N₊：GTV₆₆ 66Gy/30 Fx,2.2Gy/Fx,CTV₆₀ 60Gy/30～32Fx,2Gy/Fx,PTV₆₀ 60Gy/30Fx,2Gy/Fx；③下颈和锁骨上预防照射的淋巴结区域：CTV₅₄ 54Gy/30Fx,1.8Gy/Fx,PTV54 54Gy/30Fx,1.8Gy/Fx。N₀：无GTV，只针对上颈进行预防性照射：CTV₅₄ 54Gy/30 Fx，1.8Gy/Fx，PTV₅₄ 54Gy/30 Fx,1.8Gy/Fx。如果下颈+锁骨上区域选择由常规方法照射，此区无阳性淋巴结者处方剂量为AP野皮下3cm出给予54Gy/30 Fx照射，有阳性淋巴结者处方剂量为AP野皮下3cm处给予54Gy/30 Fx照射后，缩野至阳性淋巴结处外放一定的边界，加量照射至60～70Gy。

2.2.6  正常组织剂量-体积限制  ①脑干、视交叉、视神经：D_max54Gy或1％体积不能超过60Gy；②脊髓：D_max45Gy或1％体积不能超过50Gy；③脑颞叶：D_max60Gy或1％体积不能超过65Gy；④腮腺：至少一侧腮腺平均剂量＜26Gy或至少一侧腮腺50％腺体受量＜30Gy或至少20mm³的双侧腮腺体积接受＜20Gy的剂量；⑤下颌骨、颞颌关节：D_max70Gy或1cm³体积不能超过75Gy。

2.2.7  治疗计划系统  采用Pinnacle 7.6，Philips。一般采用9个照射野等角度照射。治疗计划验证：包括点剂量及面剂量的验证。治疗前位置验证：DRR片，模拟定位片及射野片的比较。

2.2.8  鼻咽癌放射治疗中的误差  我们研究中发现左右，头脚，前后各向摆位总误差为2.8、2.7、2.8mm，系统误差分别为2.4、2.3、2.4mm，随机误差分别为1.4、1.5、1.5mm，移动均值分别为－1.1，－0.1，－0.25mm。同时采用频数分布分析，三维方向上摆位偏移大于3mm的百分数26.3％，大于4mm的百分数15.1％，大于5mm的百分数6.5％。单一方向上平均摆位偏移大于3mm的百分数，左右17.5％，头脚20％，正背22.5％。

2.3  调强放射治疗的疗效  由于IMRT开展的时间还不是很长，较少有长期的疗效报道。UCSF的Lee等报道，1995－2000年67例患者行IMRT，I期8，II期12，III期22，IV期25。WHO II级34例，WHO III级33例。50例同期化疗，26例加用近距离治疗，5～7Gy/次。处方剂量GTV65～70Gy，CTV60Gy，淋巴结阴性50～60Gy。GTV的平均剂量达74.5Gy（49.3～79.4Gy）CTV的平均剂量达68.7Gy（36.8－78.9Gy）。中位随访32个月（7～72个月），1例原发灶复发，1例颈部淋巴结复发，17例远处转移，5例死亡。4年局部无复发生存率97％，4年无远处转移生存率66％，4年总生存率88％。而更加令人鼓舞的是放射治疗的急性和口干改善情况。50％和80％的体积所受剂量分别为34.8和24.6Gy，I或II急性反应占51例，III级急性反应15例、IV级急性反应为1例；而后期反应中，I或II占20例，III级7例、IV为1例。治疗后3月的口干情况分别为I级占28％、II级64％、III级8％，无IV级病例。而治疗后2年0级为64％、I级占32％、II级2％，无III、IV级病例。

2.3.1  IMRT与常规放射治疗患者腮腺流量平均下降及口干比较  Kwong等报道IMRT所给的剂量为GTV71.3Gy，PTV70Gy，腮腺27.3Gy。在放射治疗结束2个月时，IMRT与常规放疗的腮腺流量分别较治疗前下降67.5％和93.8％（P＝0.052），而在放射治疗结束后6个月时，分别较治疗前下降50.2％和100％（P＝0.053），在放射治疗后12个月时，分别较治疗前下降9.7％和100％（P＝0.04）。而患自觉严重口干的程度在2个月时分别为57.1％和90.9％，在6个月时分别为27.3％和57.1％，在12个月时分别为0和25％。同时该作者报道33例早期鼻咽癌调强放射治疗的结果。处方剂量为GTV68～70Gy，PTV64～68Gy分34次完成，腮腺的平均剂量为38.8Gy。中位随访2年，2年、3年局部控制率、无远处转移生存率和总生存率均为100％。腮腺的流量在放射治疗后1年恢复60％的患者恢复至少治疗前的25％，而治疗后2年这个比例达85.7％。

2.3.2  鼻咽癌调强放射治疗的结果  Kam等报道63例患者中I期9例，II期18例，III期22例，IV期14例。处方剂量为GTV66Gy，PTV 60Gy，N₀病例54～60Gy，T_1-2a患者加腔内放射治疗。中位随访29个月（8～45个月），3年局部控制率、3年淋巴结无复发生存率、3年无远处转移生存率和总生存率分别为92％、98％、79％和90％。T_1-2患者无1例局部复发。腮腺的平均剂量＜31Gy，II/III级口干的发生率在放射治疗后3个月为57％、2年为23％。Wolden等报道74例患者中I期6％，II期16％、III期30％、IV期47％。中位随访35个月。3年局部控制率91％，区域控制率93％；3年无远处转移率、无进展生存率和总生存率分别为78％，67％和83％T₁/T₂的局部控制率为100％，而T₃/T₄为83％（P＝0.01）。随访1年以上的患者（59例），其口干的发生情况为：26％无口干，42％I级口干，32％II级口干，无III级以上口干。从以上的结果可以看出，IMRT对早期鼻咽癌的治疗中，疗效显著，且可以降低口干的发生率，提高患者的生活质量。

3  生物治疗  生物治疗是肿瘤治疗的方向。关于鼻咽癌的生物治疗，有一些报道如P53，EGFR受体拮抗剂等，但缺乏大宗前瞻性随机研究。Chau等报道54例III/IV鼻咽癌，采用免疫组化的方法检测活检标本中EGFR表达情况。本组患者采用诱导化疗，中位随访期52个月。89％的患者表达EGFR，11％不表达。EGFR表达的强度为43％弱表达，13％中等表达，33％强表达。EGFR表达的范围为＜5％，15％；≥5％且＜25％，13％；≥25％，72％。EGFR表达范围≥25％者预后差，其5年肿瘤专项生存率、无复发生存率、无局部区域复发生存率和无远处转移生存率分别为48％、36％、60％和55％，且EGFR表达范围＜25％者则分别为86％、80％、93％和86％，两者有统计学意义。同时他们对治疗后1年内复发的鼻咽癌进行多中心开放的临床II期研究。Cetuximab 400mg/m²，然后每周250 mg/m²，并合用卡铂。59例患者，7例（11.7％）部分消退，29例（48.3％）稳定，23例（38.3％）进展，总有效率11.7％（95％ CI,4.8％～22.6％）。中位生存时间233 d。Bonner等报道对头颈部鳞状细胞癌放射治疗与放射治疗加cetuximab多中心前瞻性随即对照研究的结果。共有424例患者进入研究，单纯放射治疗组213例，放射治疗加cetuximab组211例。Cetuximab的用法为开始400mg/m²，然后每周250mg/m²。中位随访54个月，中位控制期分别为24.4月和14.9个月（P＝0.005），中位生存期分别为49和29.3个月（P＝0.03）。但对早期患者尚无大宗的报道，有待于进一步的研究。

4  结语  对早期鼻咽癌的治疗，不仅要考虑治疗效果，如局部控制率、生存率等，还要考虑患者治疗后的长期生活质量。做到患者要活得长，又要活得好。故在治疗时不仅要考虑肿瘤的计量，又要尽可能保护正常组织。

[参考文献]

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作者介绍

胡超苏，男，放射肿瘤学博士、主任医师、硕士生导师。现任复旦大学附属肿瘤医院放射治疗科副主任，中华医学会放射肿瘤学会青年委员、中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员、中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会副主任委员、中国抗癌协会放射肿瘤专业委员会委员、上海放射肿瘤学会委员。分别于1994年和2004年到美国William Beaumont医院放射治疗科及MD Aanderson Cancer Center放射治疗科进修。

在原上海医科大学师从刘泰福和张有望教授，从事鼻咽癌及头颈部肿瘤的基础和临床研究工作。应用放射生物学理论，率先开展鼻咽癌超分割后程加量放射治疗的临床研究，五年随访结果显示局控率明显提高。作为八五攻关课题“鼻咽癌综合治疗最优方案的研究”863课题立体定向适形放射治疗前瞻性I/II期试验（恶性胶质瘤、鼻咽癌、原发性肝癌）－最佳剂量、总剂量、总疗程的研究及卫生部与复旦大学985工程研究的主要参加负责鼻咽癌分题工作“头颈部肿瘤面膜固定装置的研究”已通过上海市科委坚定，并在国内推广应用。编写及参与编写专著8部，发表论文40余篇。