局部晚期鼻咽癌治疗新进展

陈春燕  卢泰祥

转载自《中国癌症杂志》2006年第16卷第6期437～442页

摘要

目前局部晚期鼻咽癌的治疗热点主要有4个方面：非常规分割照射；三维适形放疗（3－DCRT）与调强放疗（IMRT）；放化疗综合治疗；放疗与靶向药物综合治疗。IMRT是精确放疗发展的主要方西，其有更好的适形度和靶区剂量分布，可将局控率提高至90％以上，且能较好地保护肿瘤周围的正常组织。但远处转移率仍为20％～25％，限制着总生存率（overall survival ,OS）的提高。为进一步巩固IMRT对肿瘤的局控率和降低远处转移率，采取放化综合治疗仍为必需。从目前发表的临床随机研究以及Meta分析的结果可知，化疗能在放疗的基础上将局部晚期鼻咽癌的OS提高6％以上，其中同期放化疗疗效最为显著。

局部晚期鼻咽癌治疗新进展

迄今为止，放射治疗仍然是鼻咽癌的主要治疗手段。对早期患者的治疗效果显著，5年总生存率（overall survival,OS）高达80％以上。然而，鼻咽癌的临床与生物学行为特点导致其不易被早期发现，患者就诊时往往已经达中、晚期。有些表现为鼻咽原发灶局部晚期（T_3－4），有些是颈淋巴结转移灶晚期（N_2－3），另有一些则原发灶与转移灶均晚期。在初诊患者中，局部（T）晚期和（或）区域（N）晚期者占总病例的70％左右。这类患者单纯放疗的效果不理想，5年OS仅25％～50％，治疗失败的主要原因为局部、区域复发或远处转移：局部复发率为8％～20％，区域复发率20％～21％，远处转移率22％～70％。近10年来由于影像学诊断水平提高、放疗设备更新及放射技术进步以及放化综合治疗的临床应用，局部晚期鼻咽癌治疗的疗效有了令人鼓舞的进展。本文就相关内容作一综述以供参考。

1  放疗

局部晚期鼻咽癌由于原发病灶较大以及生长部位的特殊性，其放疗具有局部照射计量难以提高，常规分割放疗疗效欠佳和正常组织损伤较大的缺点。中山大学肿瘤防治中心总结了1999年556例T_3－4N_0－3期初治鼻咽癌单纯放疗临床结果，5年总生存率为66.41％。T₃期5年总生存率69.12％，高于T₄期58.96％（P＝0.0359）；N₂和N₃期的5年OS分别为57.58％和29.39％。近年来局部晚期鼻咽癌放射治疗的研究主要集中在非常规分割照射和适形放射治疗两方面，以期缩短总疗程时间和提高局部照射计量，进而提高局控率和总生存率。

1.1  非常规分割照射

1.1.1  超分割（HFRT）  与常规放疗相比，HFRT分次剂量少，总疗程时间相近，总剂量相同或稍增大。超分割可在不加重晚期放射反应的前提下增加放射总剂量，从而提高肿瘤局控率。缺点是总治疗时间仍较长，且治疗中没有考虑细胞再增殖因素，急性放射反应较为严重。中国台湾Jian等对48例T_3－4期鼻咽癌患者试行HFRT+同期化疗，鼻咽总剂量74.4Gy/62次，1.2Gy/次，2次/d，5d/周。局控率和OS显著提高，3年局控率93％，OS72％。其中T₄期可分别达91％和63％。最主要的急性毒性为可耐受的III度粘膜炎。意大利Jereczek-Fossa等2004年报道了使用HFRT治疗34例局部晚期患者的经验，鼻咽总剂量74.4Gy/62次，2年OS 84％，其认为HFRT对局部晚期者是可行且有效的：局控率明显提高，急性毒性尤其是粘膜炎发生率上升，但可以耐受。然而颈淋巴结复发率和远处转移率较高，仍需探索最佳的放疗新技术和全身性治疗方案。

1.1.2  加速分割（ART）  近年的研究多使用常规分次剂量，通过每周增加1d的照射时间（每周6d照射），从而缩短总治疗时间减少治疗期间的肿瘤再增殖，从而提高肿瘤局控率。缺点同样是急性放射反应加重导致放疗总剂量的减少或总时间延长。中国香港Lee等对325例患者进行回顾性分析的结果表明，ART组（6次/周）的3年无进展生存率（PFS）较常规放疗组显著提高（74％vs63％，P＝0.02）。虽然OS无显著性差异，但多因素分析表明，分割次数是OS的明显预后因素（HR＝0.63，P＝0.04）。进一步分层分析亦显示，与常规放疗组比较ART有助于提高T晚期者局控率（87％vs62％，P＜0.01）。虽然III度以上的急性反应有所增加，但可耐受，且晚期毒性并无增加。

1.1.3  加速超分割（HART）  加速超分割可在较短的时间内给予相对较高的剂量，减少放疗期间的肿瘤增殖。兼有加速和超分割的优点，但其急性放射反应仍较为严重，成为其最大的局限性。目前有分段治疗、连续加速超分割（CHART）、后程加速超分割（LCHART）等实施方式。德国Fidcher等和中国台湾Lin等都进行了HART+同期化疗联合治疗局部晚期鼻咽癌的研究。德国使用LCHART，25例患者无一例出现复发，5年OS 65％。中国台湾的68例患者接受的放疗方式如下：第1、5、6、周1.5Gy/次，2次/d；第2～4周常规分割。3年无局部复发生存率、无区域复发生存率和OS分别为89.1％，92.8％和73.6％，但无远处转移生存率仅为74.3％。两项研究中的急性毒性均可耐受。然而，在探索最佳分割方式的同时，不仅要追求疗效的提高，还必需注意急性反应的加重。中国想光Teo等的研究由于严重的毒性而被迫提前终止，LCHART组5年OS、无复发生存率和无远处转移生存率较常规放疗组皆无显著提高，且导致了严重的中枢神经系统损伤（23.2％vs49.4％，P＜0.001），且后组颅神经损伤、张口困难、颈部纤维化和垂体功能低下等的发生率均提高，出现时间亦明显提前。我们认为在二维放疗计划水平上使用加速超分割，疗效未能显著提高，却导致了严重的放疗急性反应，HART应仅在具备三维放疗计划水平的情况下使用。

1.2  适形放疗

三维适形放疗计划系统有助于更直观地了解靶区和危险器官之间的空间关系。适形放射治疗技术由于能够从多角度、多方位进行照射野设计并考虑三维空间的体积剂量分布，因此与二维放射治疗相比，其优势在于：①给予病变（靶区）更高适形度的剂量分布和均匀性，从而提高肿瘤靶区剂量，缩小照射范围；②改善肿瘤靶区和周围正常组织、器官之间的剂量关系，减少某些正常组织器官如腮腺、颞颌关节等的照射剂量；③提高局控率、生存率以及生存质量，进而提高治疗增益比。因此适形放射治疗对局部晚期患者可能更具优势。

1.2.1  三维适形放疗（3-D comformal radiation therapy,3-DCRT）  Leibel等进行的3-DCRT剂量学研究表明，与传统二维放疗技术相比，3-DCRT技术可将靶区平均剂量提高13％，低于95％等剂量水平的平均靶体积减少15％，从而使局控率提高了15％。然而，3-DCRT虽然与常规放疗相比有效地降低了正常组织受量，但计划靶区（planning target volume,PTV）内剂量仍不均匀。其次，PTV外仍有部分正常组织包绕在80％～90％等剂量曲线内，造成肿瘤邻近结构如视神经、颞颌关节和颈冬麦鞘区等照射量仍然较高。此外，对于形状特殊的肿瘤，传统的3-DCRT无法实现三维高剂量分布与靶区的三维形状一致，这时就需要更具要求对每一射束的输出强度进行调节，从而实现肿瘤三维空间上的高剂量分布适形，亦即所谓IMRT。

1.2.2  调强放疗（intensity modulation radiation therapy,IMRT）  IMRT的概念早在20世纪70年代就已提出，是放疗技术的一大进步和21世纪放射治疗的主要方向。它可使肿瘤靶区获得高度适形剂量分布，并对不同靶区采用不同的分次剂量进行照射，既使肿瘤靶体积获得比常规二维放疗更高的照射总剂量和分次剂量，又较好地保护了肿瘤周围正常组织和器官。此外，IMRT缩短了疗程时间，有助于减少肿瘤细胞再增殖，进而使疗效得到提高。美国UCSF的临床研究初步表明，IMRT可明显提高鼻咽癌的局控率和OS，尽管入组的118例患者中74％为局部晚期，4年局部、区域控制率仍分别高达96％和98％，OS74％。此后Kam等亦报道了中国香港的经验，63例患者3年局部、区域控制率分别为92％和98％，OS90％。纽约MSKCC最近的结果亦显示，74例患者3年局部、区域控制率分别为91％和93％，OS 83％。中山大学肿瘤防治中心赵充等的研究中60例局部晚期患者3年局部、区域控制率亦分别达97％和94％，OS 75％。尽管IMRT可获得较好的局控率，但远处转移仍然是影响OS提高的主要因素。UCSF研究中的4年远处转移率为28％，Kam等和纽约MSKCC的3年远处转移率分别为21％和22％，赵充等得出的3年远处转移率较低，但亦达15.02％。与常规二维单纯放疗相比，采用IMRT并未使远处转移率明显降低，且其中＞2/3的患者在局部区域控制良好的情况下发生，这提示这部分患者在治疗前已有亚临床微转移灶的存在，为了提高单纯放射治疗的作用，也许需要采取更为积极的全身治疗手段。

2  化疗

近年来化疗成为局部晚期鼻咽癌治疗研究的另一热点。目前的随即研究及德国、荷兰、美国及法国大宗病例Meta分析的结果大多认为，放化联合治疗对局部晚期鼻咽癌疗效的增益是肯定的，以同期放化疗的作用最为明确。其中法国最新的Meta分析显示，放化联合治疗局部晚期鼻咽癌可将5年OS提高6％，无事件生存率提高10％，而同期放化疗疗效最佳。日本对本国17个医疗机构鼻咽癌患者的资料进行分析后认为，对于局部晚期者，含铂类方案同期放化疗的疗效最好，其他化疗方案（非铂类方案或非同期放化疗）其次，单纯放疗疗效最差。其他联合序贯方式还有诱导化疗、辅助化疗以及不同序贯的组合。

2.1  诱导化疗  诱导化疗可取得较高的局部缓解率，并有提高局部晚期鼻咽癌PFS和无复发生存率的趋势，但在目前绝大多数的随机对照研究中，这种高环节律并没有转化成生存率的优势。唯一观察到诱导化疗能显著提高局控率及无瘤生存率的报道来自VUMCA I试验，入组的339例患者6年无瘤生存率在放化疗组高于单纯放疗组（41％ vs 30％），但OS差异无显著性。AOCOA的多中心试验纳入了334例局部晚期患者，仅淋巴结＞6cm者3年无复发生存率放化疗组有显著提高（63％vs28％，P＝0.026），但3年OS差异也无显著性。中山大学肿瘤防治中心分析了457例患者后亦认为尽管诱导化疗对T_3－4期鼻咽癌的OS无增益，但可显著提高其5年局控率（82％ vs 74％，P＝0.04）。美国M.D.Anderson癌症中心的Garden则认为，由于诱导化疗可能有效控制远处微转移灶，可在暂不适宜进行放疗的非常晚期的患者中立即开始使用，诱导化疗的有效率是预测患者预后的有力指标，可据其反应决定下一步的治疗方案。因此尽管未能在大宗随即研究中体现出对生存率的显著优势，诱导化疗在鼻咽癌治疗方面的地位仍不容忽视。

2.2  同期放化疗  近年来大部分研究报告表明，在包括鼻咽癌的头颈部肿瘤治疗中使用含铂的同期放化疗方案，可取得较好的疗效。中国香港和中国台湾的III期临床试验发现同期放化疗可显著提高局部晚期者的局控率、PFS及OS，并可明显推迟出现远处转移的时间。中国香港Chan等的研究中放化疗组5年OS提高13％（P＝0.048）。在T_3－4期者这一差异更为显著（P＝0.014），PFS亦明显提高，推荐在高发区使用DDP同期放化疗作为局部晚期鼻咽癌的标准治疗方案。中国台湾阳明大学的结果显示5年PFS、无局部复发生存率及OS放化疗组较单纯放疗组均显著提高（71.6％vs53.0％，89.3％vs72.6％，72.3％vs54.2％），并认为同期放化疗在提高生存率方面的优势确切，可考虑在其基础上加用诱导或辅助化疗以进一步减少远处转移。中山大学肿瘤防治中心张力、等进行III期临床试验亦显示同期放化疗较单纯常规放疗组可显著提高局部区域晚期患者的2年OS、无复发生存率和无远处转移生存率（100％vs77％，P＝0.01；96％vs83％，P＝0.02；92％vs80％，P＝0.02）。可见尽管最佳化疗方案和用药方式尚未确定，同期放化疗在提高局部晚期鼻咽癌局控率、PFS、无转移生存率等方面显示了其增益作用。然而，其急性毒性反应亦不容忽视，尤其是在已进行诱导化疗后的患者，其粘膜炎、消化道反应及血液学毒性都尤为严重。同时，在如何选择最为有效的化疗药物、与放疗相匹配的化疗疗程、两者结合的时机等方面，都需要进一步探索。

2.3  同期化放疗+辅助化疗  美国0099号研究结果中，放化疗组与单纯放疗组相比，3年OS、PFS均显著提高（78％vs47％，69％vs24％），这一研究使“3程DDP同期放化疗+3程PF（DDP+5-Fu）辅助化疗”方案成为北美地区治疗局部晚期鼻咽癌的标准方案。然而，此研究中单纯放疗组疗效较差，24.5％为预后较好的WHO I型，参加该研究的各中心所采用的放疗技术并不一致，化疗组中仅分别有63％和55％患者完成了3个周期的同期化疗和3个周期的辅助化疗，这些都可能会导致研究结果的偏移，其是否可以外延至高发区仍需探讨。为此，中国香港Lee等在香港地区对348例III/IV期患者中亦采用同一方案（香港鼻咽癌研究组0099－01号试验），放化疗组3年局控率显著提高（92％vs82％），3年PFS亦提高了10％（72％vs62％）。新加坡Wee等于2004年的ASCO会议上报道了他们的初步结果，采用与0099方案相近的化疗方案和序贯方式治疗221例III/IV期患者，放化疗组2年OS提高8％，无瘤生存率亦有提高的趋势（P＝0.1）。然而，尽管这两项试验目前都取得了较好的治疗增益，但放化疗组均发生了更为严重的III/IV级粘膜反应（75％和63％），仍需长期随访以进一步评价其长期生存率以及放化联合治疗的晚期毒性。

2.4  辅助化疗  目前辅助化疗的III期临床研究不多，且大多无阳性结果。意大利Rossi等采用VCA（VCR+CTX+ADR）方案，中国台湾Chi等则选用了对鼻咽癌有效率较高的PFL方案（DDP+5-FU+CF），均并未得到疗效的提高，且放化疗组依从性较差，这也许与选用的化疗方案剂量强度过低或化疗相关死亡过高有关。因此，探索新的有效药物和合适的剂量强度，选用高效低毒的药物，不过分增加放疗引起的毒副反应甚至导致过多治疗相关死亡，显得相当关键。

3  靶向治疗  近年来许多抗肿瘤靶向治疗药物在美国和欧洲获准上市，不仅避免了传统化疗和放疗由于缺乏特异性所致毒副作用，而且在头颈部肿瘤疗效增益方面获得了令人鼓舞的初步结果。临床前期研究表明，HER-2/neu基因、血管内皮生长银子（VEGF）以及表皮生长因子受体（EGFR）等在鼻咽癌细胞中呈高表达，但靶向治疗药物是否亦可有助于疗效增益？目前这一方面的大宗临床研究结果尚未见报道。

4  结束语  目前局部晚期鼻咽癌的治疗热点及前进方向主要有4个方面：①改变分次照射的非常规方法；②3-DCRT与IMRT的应用；③放疗与靶向药物结合的综合治疗；④放疗与化疗结合的综合治疗。IMRT是精确放疗发展的主要方向，其有更好的适形度和靶区剂量分布，并能较好地保护肿瘤周围的正常组织。美国UCSF、纽约MSKCC、中国香港及中山大学肿瘤防治中心的研究结果皆表明，IMRT可使鼻咽癌局控率提高至90％以上。然而，其远期疗效仍优待进一步随访观察，且远处转移率仍为20％～25％，限制者OS的提高，使后者仍徘徊于70％～80％。为进一步巩固IMRT对肿瘤的局控率和降低远处转移率，采取放化综合治疗仍为必需。从目前发表的临床随机研究以及Meta分析的结果可知，化疗能在放疗的基础上将局部晚期鼻咽癌的OS提高6％以上。诱导化疗可有效提高局控率，同时有降低局部复发率和远处转移率的潜在优势；而同期放化疗可显著提高PFS和OS，并有降低远处转移率的可能；目前暂无证据显示辅助化疗的增益作用。诱导化疗+同期放化疗的组合方式似乎能达到更大的获益，但目前各研究的组合序贯化疗方式大都仅将单纯放疗组作为对照，在联合放化疗治疗局部晚期鼻咽癌方面，开展探讨不同序贯化疗方式联合疗效的临床试验将是我们开展下一步临床随机研究的方向。此外，尝试新的药物及化疗方案如紫杉醇、吉西他滨以及靶向药物等，寻求减少远处复发和降低放疗相关毒性的方法，控制联合治疗模式的急性反应以及远期毒性，提高患者生存质量，亦有待我们进一步的关注和深入研究。

[参考文献]：略

作者介绍

卢泰祥，男，教授，主任医师。现任中山大学肿瘤防治中心副主任、肿瘤医院副院长，《中华放射肿瘤学杂志》副总编辑，中国抗癌协会放射治疗专业委员会副主任委员，中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会副主任委员，广东省抗癌协会放疗专业委员会副主任委员，广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员，广东省医学会放射肿瘤学会常委。长期以来从事鼻咽癌诊断与放、化综合治疗临床工作，尤其在现代放射治疗新技术在肿瘤治疗中的应用取得满意效果。已在国内、外核心期刊杂志发表学术论文82篇，其中国外SCI论文6篇。1999年承担中国抗癌协会主编《新编常见恶性肿瘤诊治规范》“鼻咽癌放射治疗”编写。2005年承担人民卫生出版社全国高等院校教材《肿瘤放射治疗学》中“头颈肿瘤”的编写。2006年主编《使用临床放射肿瘤学》专著。现正主持承担卫生部和中国癌症基金会在广东省建立的“癌症早诊早治示范基地”。