近距离放射治疗的临床应用进展

潘建基  吴君心

转载自《中国癌症杂志》2006年第16卷第6期459～463页

摘要

近距离放疗是现代放射肿瘤学的初始技术和不可缺少的组成部分。近年来，除了在妇科肿瘤和头颈部等肿瘤中仍继续被广泛应用外，单纯放射性粒子组织间放疗已成为早期前列腺癌的标准治疗手段之一，单纯近距离放疗可成为早期乳腺癌保乳手术后放疗主要选择方法之一。本文重点介绍2005年美国放射肿瘤治疗学年会（ASTRO）中关于近距离放疗临床应用的现状，展望未来发展的方向。

近距离放射治疗的临床应用进展

自1898年居里夫人发现了镭并用于临床治疗肿瘤以来，近距离放射治疗发展至今已有100多年历史。1903年Godberg等首先用镭盐管直接贴近患者皮肤基地细胞癌表面来治疗，获得了人们意想不到的疗效，这可能是人类应用放射治疗肿瘤的首创。上个世纪80年代末，进入了电子计算机技术迅速发展的年代，同时放射源由镭被钴、铯、铱等所取代，源体积越来越小，且由计算机步进马达控制，使近距离放疗临床应用越来越灵活和精确，可实施腔内、管内、术中、组织间和模板法等治疗，拓展了近距离治疗临床适用范围，取代了传统近距离治疗，使之更安全、可靠、准确、简便，且防护更好。

近年来，近距离治疗除了在妇科肿瘤和头颈部肿瘤中仍继续被广泛应用外，同时在前列腺癌、乳腺癌的治疗中异军突起，单纯放射性粒子组织间放射治疗已成为早期前列腺癌的标准治疗手段之一；多年来早期乳腺癌保乳术后放疗由全乳腺体外照射加瘤床局部电子束或组织间插植推量两部分组成，而最新的研究表明保乳术后放疗靶区可以局限在瘤床及其附近，因此，术后单纯近距离放疗成为主要选择之一。在其他肿瘤的治疗中，也不断有近距离放疗的应用研究。本文重点介绍2005年美国放射肿瘤治疗学年会中关于近距离放疗临床应用的最新进展。

1  前列腺癌  Zelefsky等分析了11家单位2 693例T_1－2期前列腺癌单纯粒子治疗（均未去势治疗）的结果：中位随访63个月，在低、中、高危病例中，以¹²⁵I放射性粒子治疗的病例8年前列腺特异抗原（PSA）无失败率分别为：73％、60％、41％；以¹⁰³Pd（钯）治疗的分别为：73％、64％、38％。多因素分析表明影像因素为：肿瘤分期、Gleason评分、治疗前PSA和D90（靶体积的90％所受最大剂量）、治疗后3年内的PSA最低值。在8年无失败的病例中，中位PSA最低值为0.1ng/ml，90％的病例低于0.6ng/ml，低于0.5ng/ml可望获长期生存。

1.1  前列腺癌术中实时逆向计划  Potters等进行了研究，并在植入术后进行剂量学分析。实时逆向计划的原则为：前列腺+3mm为计划靶体积（PTV）；100％的PTV受到大于100％的处方剂量；50％PTV剂量小于150％的处方剂量；90％尿道体积的剂量小于150％的处方剂量；95％直肠体积的剂量小于100％的处方剂量。术后3周进行CT扫描并作剂量学评价。结果表明术中和术后的D90中位值分别为109和105，V100分别为93％和91％。因此，术中计划与术后剂量学评价高度一致，表明术中逆向计划的方法质量可靠。

1.2  早期前列腺癌以高剂量率（HDR）后装治疗与低剂量率（LDR）粒子治疗  Ghilezan等报道了临床比较研究的结果。所有病例均为T≤T_2B、治疗前PSA≤10且Gleason评分≤6。根据患者意愿进行分组，其中¹⁹²Ir HDR治疗95例，¹⁰³Pd治疗26例。HDR的剂量为38Gy/4f；低剂量率治疗的剂量为120Gy，两组中共有31％的病例接受了新辅助内分泌治疗以降低腺体的体积。结果表明：HDR和LDR治疗的5年无事件生存率、肿瘤特异生存率和总生存率分别为98％：85％、100％：100％和100％：91％；两组的5年无任何失败发生率分别为98％：92％；LDR组中有3例临床失败，HDR组则无；两组均无死亡病例。结果表明早期前列腺癌HDR单纯近距离放疗的疗效极佳，与LDR相似。

1.3  体外照射+不同HDR推量剂量的前瞻性研究  Vagas等报道了197例中高危病例（PSA＞10ng/ml，Gleason评分≥7）的研究结果。体外照射剂量均为46Gy，近距离治疗剂量分为两组：生物学剂量低剂量（BED＝88.2Gy，67例）和高剂量组（BED＝116.8Gy，130例）。结果表明高剂量组的5年生化失败率、临床失败率、无临床事件生存率和总生存率均优于低剂量组。多因素分析提示只有放射剂量和Gleason评分两个预后因素与临床失败显著相关。研究证实提高治疗剂量对于中、高危前列腺癌病例可改善生化和临床疗效。

1.4  前列腺癌单纯粒子治疗对于患者性功能的影响  Cesaretti等分析了这种影响，最少随访7年。131/223例在近距离治疗之前心功能正常，分析其治疗后的性功能，发现粒子植入时的年龄是性功能的重要预测因素，即50～59岁组好于60～69岁组和70～78岁组，性功能分级≥2者分别占92％、64％和58％。因此，对于年龄在60岁以下、性功能正常的患者，前列腺近距离治疗后大部分患者的性功能影响不大。

2  乳腺癌  现已证实，对于相当一部分早期乳腺癌保乳术后的治疗，单纯术腔及其周围的放射治疗可能已经足够，而不必施行全乳腺照射。采用的方法有体外适形或调强放疗、MammoSite球囊施源器（以下简称MS施源器）后装放疗、组织间插植后装放疗、术中放疗等。其中MS施源器照射在本次会议上受到重视，并被重点研究。MS施源器的组成是一个施源管的末端附加一个球囊，在乳腺肿瘤切除术中或术后置入术腔，然后加入盐水扩张球囊。术后通过¹⁹²Ir后装治疗机进行治疗，每日2次，共治疗5日，标准剂量为34Gy/10f。治疗后拔除球囊。该技术于2002年5月获美国FDA标准。

2.1  MS施源器进行乳腺癌保乳术后部分乳腺加速照射  Keisch等报道美国一项多中心研究的结果，43例乳腺癌患者采用该项技术，使用¹⁹²Ir HDR后装机进行治疗，剂量为34Gy/10 f/5 d。中位随访时间为38.5个月，85％病例的美容效果达到优或良。研究发现，球囊至皮肤的间隔是美容效果的关键因素，当间隔大于8mm时，美容效果优或良者占97％，否则仅为58％（P＝0.005）。3例（4.9％）疗后影像学检查发现脂肪坏死，但均无症状，其皮肤间隔的中位值为0.75cm，不发生者则为1.28cm。14例出现局部纤维化，未发现明显相关因素。5例出现乳腺组织回缩，亦与皮肤间隔相关。患者满意率达100％，全组无局部失败。结论认为该方法患者顺应性极好，有可行性。Agarwal等报告匹兹堡大学医学院使用MS施源器进行乳腺癌保乳术后治疗100例的经验，患者中位年龄64岁，病理分期未Tis～T₂N₁，所有的切缘至少为2cm，球囊扩张后直径为4.2～6.0mm，皮肤间隔中位数1.6cm（0.5～4cm），14例在置入后由于皮肤间隔太小、术后病理不宜等原因而未行治疗。治疗中6例出现急性反应，如球囊破裂、感染、皮肤毒性反应和血肿。伤口感染12例，血肿34例。美容效果优者占病例的56％，良37％，中7％。在皮肤间隔小于7mm的5例中，4例美容效果优或良，1例美容效果中等。该作者认为该项技术的急性反应是可以接受的，近期的美容效果与全乳照射相当。

2.2  乳腺癌保乳术后应用HDR组织间插植进行部分乳腺单纯照射  如Patel等报道240例组织间插植部分乳腺单纯放疗的结果，入组标准为Tis～T₂N₁（即肿瘤≤3cm，淋巴结转移数少于4个且无包膜受侵）、手术切缘阴性。通过乳腺摄影立体定向模板引导置入或B超引导下徒手置入施源管。靶区为术腔及其外1～2cm，但靶区与皮肤表面的距离至少要达到5mm，最深处不超过胸肌筋膜。剂量为32～34Gy/8～10f/4~5d。中位随访30个月，同侧乳腺复发率为1.4％，且均在治疗靶区之外，美容效果优/良者达96.5％，急性反应较轻，可耐受，脂肪坏死发生率8.9％。该作者认为在认真选择的病例中，组织间插植的局控率好，放射反应小，当然也有待于远期随访。该作者建议开展III期临床研究比较部分乳腺照射与全乳照射的疗效。Kaufman等亦报告了75例，结果提示其美容效果与插植体积、V150、V200及剂量均匀性相关。

2.3  采用术中单次后装敷贴治疗技术  如Beal等报道了38例，治疗选择标准为年龄大于60岁、肿瘤≤2cm、临床检查未扪及腋淋巴结肿大、无多中心病灶。在进行局部扩大切除后，将HAM施源器置入术腔，在乳腺深度1cm处给予照射20Gy（20例的侧向靶区剂量降低至18Gy）。随访12个月后，结果表明治疗体积小于46cm³者的美容效果优于大于46cm³者。该作者认为术中近距离放疗技术在这组病例中具有可行性，若术腔体积较小且术腔的侧缘剂量降低，美容效果较好。

2.4  乳腺照射几种方法的剂量学分布情况和等效生物剂量  许多作者进行比较研究，如Lymberis等分析了组织间插植放疗（32Gy）、MS施源器治疗（34Gy）和体外照射（WBM医院模式38.5Gy，纽约大学医学院模式30Gy）；结果组织间插植法的肿瘤BED等效剂量（BEDeq）较低（35.2～45.9Gy），而MS施源器治疗与体外照射非常接近，为49～50.8Gy。50％剂量的乳腺体积在两种近距离放疗法中较低，而采用外照射则较高。Kirk等比较了体外照射后瘤床加量的治疗方法，MS施源器治疗技术对于PTV的包容程度优于电子束照射，V90分别为99％和91.8％，V100分别为94.3％和72.7％，但MS施源器治疗的肺V30稍高（4.9％：2.4％）。

2.5  全乳照射和组织间多管插植部分乳腺加速照射的放射生物学等效剂量  Todor等进行了比较研究，优于BED考虑了分次剂量的大小，但未能考虑剂量分布的因素，而等效均一剂量（gEUD）考虑了剂量分布不均一性，却未考虑分次剂量的影响。该作者采用等效均一生物有效剂量（EUBED）综合两者进行分析。全乳照射方法为切线照射50Gy/25f，部分乳腺近距离照射的剂量为34Gy/10 f，结果表明，，部分乳腺加速照射与全乳腺照射的EUBED分别为47.3Gy和47.8Gy。对于术腔附近的纤维化，两者的EUBED分别为98.9～102.8Gy和89.6～98.24Gy。因此该作者认为两者的生物学剂量非常接近。

2.6  体外三维适形放疗、IMRT和MS施源器近距离治疗的剂量学分布  Dickler等取15例早期乳腺癌实际病例进行了比较研究、适形放疗和IMRT用4或5野非共面技术，结果MS施源器技术、适形放疗和IMRT的PTV分别为107.4％、160.5％和160.5％；PTV的V90分别为98.1％、99.6％和99.7％，V100分别为93.0％、84.8％和93.5％；对侧乳腺剂量V3分别为0、5.1％和3.0％；同侧肺V30分别为5.4％、6.0％和2.1％；左侧乳腺癌的心脏V5分别为13.6％、6.4％和6.4％。因此作者认为MS施源器技术和调强技术的靶区覆盖情况优于适形技术，MS施源器技术对于对侧乳腺的保护最佳，IMRT对于同侧肺和心脏的保护较好。

2.7  从生物等效剂量模型方面对不同治疗方法的比较  Bovi等报道多管组织间照射和MS施源器照射的剂量均为3.4Gy，2 f/d，体外三维适形照射为3.85Gy，2 f/d。结果表明，如归一到3.4Gy，2 f/d模式，三者的EUD分别为35Gy、37.2Gy和37.6Gy，如归一到标准的2Gy模式，则分别为42.2Gy、46.4Gy和46.9Gy。肿瘤控制概率（TCP）分别为94.87％、99.14％和99.17％，各种方法的正常组织并发症概率差别甚小。作者认为MS施源器和三维适形的剂量学与多管近距离方法略有差别，可能导致临床疗效的差异，但这有待于临床数据的证实。

3  头颈肿瘤  头颈肿瘤的近距离放疗包括腔内放疗、组织间插植放疗、敷贴放疗等，其技术已比较成熟，并已形成很多治疗共识。因此本次会议上这方面的热点研究不多。荷兰Levendag等比较了口咽癌采用近距离放疗或手术治疗后的生活质量和治疗费用，体外照射+近距离照射治疗扁桃体癌、软腭癌、口底癌144例，另110例手术+体外放疗。该作者将生存期＞2年且＜10年的病例分为3组：I：单纯手术；II：近距离放疗组（扁桃体癌和软腭癌）；III：近距离放疗组（口底癌）。问卷调查表明，近距离放疗组与手术组的量表中位值比较分别为：口干无明显差异（34：42，P＝0.40）、需流质进食（39：48，P＝0.38）；一般健康相关的指标两者相似；近距离治疗组所受疼痛更多（P＝0.05）；手术病例张口困难更多（P＝0.02）；平均费用：I组35.755美元，I组19.555美元，III组26.630美元。手术昂贵主要是因为住院时间长。

4  宫颈癌  宫颈癌的研究主要是将传统的技术结合了新的影像技术及治疗计划评价。Lin等尝试了将适应性近距离放疗计划应用于11例宫颈癌，后装放疗中共作PET检查3次，分别在第1次、中间次、末次治疗时带施源器进行，每次扫描2回，第1回扫描确定肿瘤范围，紧接着将FDG置于施源管内后进行第2回扫描，目的是显示施源管位置。在CT上勾画肿瘤、膀胱和直肠。标准施源法的剂量为A点处HDR照射6.5Gy，优化计划则通过调整放射源的驻留位和时间使得6.5Gy的等剂量曲线与PET确定的靶区相一致。结果表明，对于FDG-PET可以提高肿瘤的剂量分布适形度且不明显增加直肠和膀胱的受量。奥地利的Dimpopoulos等报道MRI辅助的宫颈癌治疗计划145例结果，病期为I~IV_A期，体外照射45Gy，部分病例有化疗。其中116例加腔内近距离放疗，29例加腔内和组织间放疗。剂量给予点为A点（A组，73例），后来改为高危CTV（B组，72例），剂量为4×7Gy，EQD2＝84Gy。所有病例均经MRI扫描确定靶区和治疗计划。在B组，勾画内容包括GTV、高危CTV、膀胱、乙状结肠和直肠。评价的参数包括高危CTV的D90、D100以及危及器官的体积剂量关系。中位随访35个月，15例真骨盆内复发，A组11例，B组4例。A组有6例出现严重的泌尿系统及消化系统的晚期副作用，而B组只有2例。该作者认为MRI辅助的治疗计划有助于勾画GTV和高危PTV，还可分析DVH直方图，可提高局控率，减少副作用。

5  其他  支气管良性肉芽发生于20％的肺移植术后病例，采用支架、激光、所囊扩张、光动力法治疗无效者可采用腔内放疗。Madu等报道HDR近距离放射治疗4例复发的良性支气管肉芽肿的疗效。剂量为7Gy/f，每周1次，共14～21Gy。治疗后2例死亡，2例存活且症状已明显改善，未发生治疗相关的并发症，初步结果令人鼓舞。Nag等报道了¹²⁵I 近距离治疗肝内恶性肿瘤的远期疗效，64例不可手术或术后残留的肝内恶性肿瘤（大部分为直结肠癌转移）¹²⁵I 治疗的靶区外周剂量为160Gy，中位随访13.2年，5年局控率为22％，单发者优于多发者。5年生存率为5％。该作者认为该种方法安全可靠，并发症少，适用于不能手术的患者。

6  近距离放疗的展望  近距离放疗随着放射肿瘤学的发展也在不断完善和发展。现代影像学技术推动了体外放疗的发展，同样促进了近距离放疗的发展。依靠影像学资料设计近距离治疗计划是目前近距离放射治疗领域最热门的研究之一。应用现代影像重建靶区三维信息，选择辐射源的种植和分布，减少对正常组织的影像。随着近距离治疗计划系统如逆向治疗计划系统等进一步完善，可与体外三维治疗计划系统一样对靶区和正常组织、器官剂量体积进行评估。此外，随着高科技电子技术的快速发展，生物工程技术的开拓，在基础研究和理论验证的配合下，大大促进了新技术、新方法应用于临床，扩大了近距离治疗的适应证。²⁵²Cf中子近距离治疗机的问世将为肿瘤临床治疗提供新的技术和手段，²⁵²Cf中子为高LEF射线，它具有独特的生物学特点。该治疗机适应证广、疗效高、使用安全，它将有望成为现代近距离放疗设备种的生力军。

[参考文献]：略

作者介绍

潘建基，男，博士，现任福建省肿瘤医院副院长、主任医师、放疗科主任，福建医科大学兼职教授，中华医学会放射肿瘤学分会常委、中国抗癌协会肿瘤放射治疗学专业委员会常委、中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会副主委、福建省医学会放射肿瘤学分会主任委员、《中华放射肿瘤学杂志》副主编。从事肿瘤放射治疗专业20余年，主要致力于头颈部肿瘤放疗和三维适形放疗、近距离放射治疗等技术领域、尤其是在鼻咽癌治疗及其近距离放疗方面造诣较深，得到国内外同行的认可。